Algemene principes hemaferese

Inleiding algemene principes hemaferese

Bij hemaferese wordt onstolbaar gemaakt bloed met behulp van centrifugetechnieken gescheiden in diverse componenten. Hierna vindt selectieve verwijdering plaats van plasma (plasmaferese) of cellulaire elementen (cytaferese), gevolgd door teruggave van de overige bestanddelen. Men spreekt bij cytaferese ook wel van trombocytaferese, leukocytaferese (ook weer te onderscheiden in mononucleaire cellen waaronder perifere bloed stamcellen, granulocyten, blasten) of erytrocytaferese. Indicatie voor verwijdering kan zijn dat het specifieke bloedbestanddeel schadelijk is voor de patiënt (therapeutische hemaferese), of het onttrokken bloedbestanddeel nodig is bij een bepaalde behandeling voor de donor zelf of andere patiënt (producthemaferese). Aferese kan handmatig of machinaal uitgevoerd worden. Binnen het Erasmus MC worden alleen machinale hemafereses uitgevoerd.

Met hemaferese apparatuur is het mogelijk het proces van scheiding en onttrekking in een extracorporeel circuit te doen plaats vinden. In het Erasmus MC zijn er diverse aferesemachines (verdeeld over 2 locaties) aanwezig. De werking van de machines zijn in principe hetzelfde. Er wordt gebruik gemaakt van disposable sets van slangen, (druppel) kamers en een centrifugaalscheidingssysteem. De beschikbare apparatuur kan onderscheiden worden in een ‘continuous flow centrifugeersysteem’ en een ‘discontinuous flow centrifugeersysteem’. Voor een continue systeem zijn een gescheiden aan- en afvoerlijn (= twee armen) noodzakelijk. Bij het discontinue systeem wordt één lijn (= één arm) gebruikt.

Als anticoagulans wordt in de regel citraat (ACD-A) gebruikt. Afhankelijk van wat verzameld wordt, wordt de AC-ratio (anticoagulans:bloedflow) ingesteld, bij te lage citraat ratio aggregeren de trombocyten. Afhankelijk van de ratio, flow en gebruik van plasma als vervangingsmiddel, kunnen verschijnselen van hypocalciemie optreden en dient extra Ca²⁺ gegeven te worden. Klinische verschijnselen van hypocalciemie kunnen bestaan uit: tintelingen rond mond, kramp, misselijkheid, onwel zijn.
Vervangingsvloeistoffen zijn afhankelijk van de indicatie voor hemaferese en/of, onderliggend lijden.

De aferese procedures moeten in zogenaamde S2 ruimtes plaatsvinden (ruimte met specifieke voorzieningen t.a.v. electriciteitsvoorziening).

Veneuze toegang

Tabel 1. Veneuze toegang voor hemaferese

Vaatstatus	Veneuze toegang	Materiaal
Goed	Onderarmvenen R en L	Aferesenaald en venflon
Geen goede perifere vaten	Centraal veneuze vene	Dubbellumen dialysekatheter of Hickmankatheter (CVC)

Voor aferese is een goede toegang tot de vaatbaan nodig. Afhankelijk van de procedure (plasmaferese of cytaferese) kan de ideale flow variëren van 40 tot 100 ml/minuut (gemiddeld 70 ml/minuut). Bij flowproblemen dreigt niet alleen stolling, maar ook inefficiëntie van het rendement van het te verkrijgen bestanddeel, aangezien de scheidingstechnieken afhankelijk zijn van een constant volume-aanbod. De vaatstatus van de patiënt of donor wordt voor de procedure beoordeeld door één van de hemaferese-medewerkers. Bij goede perifere venen wordt het bloed onttrokken met een speciale naald (geen perifere canules) in een elleboogvene. De teruggave kan via een perifere canule in een onderarmvene in de andere arm. Bij een reeds aanwezige CVC kan deze worden gebruikt. NB een porth-a-cat is hier niet geschikt voor. In uitzonderingsgevallen (één arm beschikbaar) kan teruggave op alternatieve wijze plaatsvinden, dit ter beoordeling van de arts.

Indien er geen goede perifere veneuze toegang mogelijk is, moet een centraal veneuze catheter worden ingebracht. Deze optie wordt tevoren met donor/patiënt besproken. Indien er zich een situatie voordoet die niet in deze richtlijnen genoemd worden beslist de verantwoordelijk arts over de gang van zaken.

Materiaalspecificaties en technische aanwijzingen

• Hemaferesenaald: 16 Ga.
• Venflon: 1P-20 Ga of 18 Ga.
• Veneuze catheter volwassenen: hemodialysis/apheresiscatheter.

Indien de dubbellumen dialysekatheter of hickmancatheter in situ blijft dient deze afgesloten te worden met een heparine slot.(voorschrift: Kwaliteitsinformatie systeem [KIS])

Bepaling plasma- en erytrocytenvolume

Afhankelijk van de indicatie is het van belang een wisselvolume te berekenen.

Op basis van een aantal parameters kan het totaal bloedvolume berekend worden volgens de formule Nadler en Allen. Dit is dezelfde methode als de Cobe gebruikt. Er is een aparte formule voor mannen en vrouwen.

Gebruikte afkortingen:

TBV	totaal bloed volume (in millimeters)
L	lengte (in meters)
G	gewicht in kilogrammen)
Ht	hematocriet
EV	erytrocytenvolume (in millimeters)
PV	plasmavolume (in millimeters)
Vrouwen:	TBV= 183 + (356 x L3) + (33,1 x G)
Mannen:	TBV= 604 + (367 x L3) + (32,2 x G)

Met behulp van het Ht kan dan het totaal erytrocytenvolume en het totaal plasmavolume als volgt berekend worden:

EV= Ht x TBV
PV= (1-Ht) x TBV

Monitoring

Een patiënt moet gedurende aferese voortdurend bewaakt worden. Minimaal één hemaferese medewerker is continue aanwezig Gestreefd wordt naar de aanwezigheid van 2 hemaferese medewerkers. Bij sommige therapeutische hemafereseprocedures zal behandeling op een intensive care plaatsvinden. In dat geval volstaat 1 medewerker, daar er in geval van calamiteiten dan voldoende ander personeel aanwezig is. In geval van ferese procedures bij instabiele patiënten buiten kantoor uren, zal de d.d. arts (internist-hematoloog/arts i.o. tot hematoloog) aanwezig zijn

Standaard monitoring van de patiënt vindt bij elke procedure plaats (waaronder vitale functies en laboratoriumbepalingen). Daarnaast is er specifieke monitoring, die per procedure verschilt (zie KIS voor desbetreffende werkvoorschriften).

Monitoring vindt plaats met twee verschillende doelen:

1. Opsporen van ongewenste bijwerkingen.
2. Objectief vaststellen van effect van de behandeling.

Indien tijdens aferese bloed of bloedproducten worden toegediend vindt monitoring plaats, zoals beschreven in het verpleegkundig protocol.

Bijwerkingen en contra-indicaties

Tijdens de hemaferese procedure moet de patiënt bewaakt worden. De eventueel voorkomende problemen vallen in drie categorieën:

• Algemene bijwerkingen van hemaferese.
• Specifieke bijwerkingen ten gevolge van de behandeling van een bepaalde ziekte
• Technische problemen

Algemene bijwerkingen van hemaferese

Ernstige bijwerkingen van aferese zijn zeldzaam indien goed geanticipeerd wordt op:

1. Hypocalciëmie
   Paresthesieën, vieze smaak in de mond, spierkrampen, eventueel ritmestoornissen.
2. Onderkoeling
   Vooral de combinatie van onderkoeling en hypocalciëmie is potentiërend voor klachten van Ca^{2 +}-depletie. Toediening van retourbloed en vloeistoffen via een gevalideerd bloedverwarmingssysteem kan dit voorkomen.
3. Hypo- en hypervolemie bij fouten in de elektronica
4. Activatie van ontstekingsmediatoren
   Door contact met kunstmatige oppervlakken kunnen afhankelijk van de individuele gevoeligheid, medicijn gebruik en aandoeningen van de patiënt trombocytenaggregatie, en stollingsactiviteiten en complement activatie optreden.
5. Medicijngebruik
   ACE-remmers provoveren tijdens plasmaferese anafylactoide reacties met hypotensie, flushing en soms shock. Lage concentratie activatoren van het prekallikreïne/bradykinine systeem kunnen aanwezig zijn in albumine oplossingen of kunnen geactiveerd worden tijdens extracorporele circulatie.
   Therapeutica, die aan plasma-eiwitten gebonden zijn dienen na aferese toegediend te worden.
6. Allergische reacties tegen plasma-eiwitten
   Patiënten die tijdens aferese FFP krijgen, hebben significant vaker reacties. Het betreft veelal milde reacties (meer last van hypocalciëmie, allergisch exantheem of urticaria), soms ernstige reacties door antistoffen tegen leukocyten in donorplasma, zoals TRALI. Patiënten met IgA deficiënties kunnen ernstige anafylaxie vertonen op enkele millimeters plasma. Vanzelfsprekend is er ook het risico van transmissie van virussen. Afhankelijk van de ernst van de reactie kan gekozen worden voor een andere substitutie vloeistof.
7. Dysbalans in stollingsfactoren
   Met het plasma worden stollingsfactoren en fysiologische anticoagulantia gelijkelijk verwijderd. Door verschillende snelheid van recovery van de hemostase-eiwitten ontstaat een relatieve dysbalans (zie deel 1, tabel 3.3.1.). Kort na aferese is er een afname in stollingsfactoren 30-50% van de uitgangswaarde. 24 uur na aferese zijn de meeste factoren al weer verdubbeld, maar is er een relatief tekort aan inhibitoren, antitrombine. Na 2-3 dagen is meestal herstel tot oorspronkelijke waarden bereikt. Mogelijk speelt variatie in apparatuur, tengevolge waarvan activatie van stolling kan optreden is, een rol.
   Orale antistolling wordt vaak volledig ontregeld ten gevolge van plasmaferese m.n. door plasma-infusie. Bij een absolute indicatie heparineseren.

Specifieke bijwerkingen ten gevolge van de behandeling van een bepaalde ziekte

De specifieke bijwerkingen bij behandeling van een bepaalde ziekte zullen bij de desbetreffende behandeling genoemd worden. Gedacht moet worden aan zaken als:

• Tensiedalingen bij gering extracorporeel volume bij neurologische ziekte beelden.
• Relatieve hypovolemie en hypotensie na behandeling hyperviscositeit.

Technische problemen

Technische problemen kunnen zich voordoen met:

• Disposables (fabricagefouten/menselijke fout opbouw procedure).
• Mechanische defecten aferese apparatuur (bijvoorbeeld scheuren centrifuge).
• Storing electriciteitsvoorziening.

Aanmelden hemaferese procedure

Acties arts

• Arts vult aanmeldingsformulier in. In geval van stamcelverzameling wordt tevens een formulier t.b.v. transplantaatbewerking, informed consents en een aanvraag voor Filgrastim ingevuld. Indien bloedproducten moeten worden toegediend verzorgt de aanvrager ook de formulieren aanvraag bloedproducten.
  In geval van aanmelden van niet-hematologische patiënten moet altijd eerst overleg plaatsvinden met de verantwoordelijk arts hemaferese.
• Arts meldt patiënt telefonisch/mondeling aan bij hemaferese, er wordt overlegd over de startdatum van de chemokuur. Dit i.v.m. de planning van de stamcelverzameling

• Telefoonnummer om een patiënt aan te melden:
  

  Erasmus MC, centrumlocatie	: 010-7034912	/	zoemer: * 8133740
  Erasmus MC, locatie Daniel den Hoed	: 010-7041546	/	zoemer: * 841546

Acties verpleegkundige

• De verpleegkundige informeert de patiënt over de procedure
• De verpleegkundige beoordeelt de vaat status van de patiënt
• Bij problemen terugkoppelen aan de behandelend arts

Verslaglegging

Verslaglegging en archivering door de hemaferese medewerkers

• Voorafgaand aan de aferese procedure wordt een korte anamnese afgenomen door de hemaferese medewerkers. Bij eventuele problemen wordt met de hemaferese arts overlegd.Het anamnese formulier wordt geaccordeerd en ondertekend door de hemaferese arts.
• Tijdens de procedure worden rungegevens vastgelegd op het zogenaamde runformulier, dit formulier wordt, evenals overige formulieren en informed consent formulieren, in het electronisch patiënten dossier ingescand.
• De hemaferesemedewerkers doen verslag van de procedure m.b.v. een sticker met procedure gegevens. Deze wordt eveneens in het patiëntendossier ingescand.
• Bloeduitslagen en keuringsresultaten worden, voor zover relevant voor de behandeling c.q. vrijgifte van het product, in de status opgenomen.
• In het geval van een therapeutische afereseprocedure wordt een schriftelijke verpleegkundige overdracht meegegeven met de patiënt naar de afdeling toe.
• In het geval van een productaferese wordt een productformulier met het product meegegeven naar het laboratorium. Op de overdracht formulier wordt getekend voor ontvangst en transport van het product. De verpleegkundigen brengen altijd zelf een product over naar het laboratorium.

Verantwoordelijkheden t.a.v. hemaferese

Deze zijn beschreven in de onderstaande tabel (tabel 2).

Tabel 2: Samenvatting taakverdeling en verantwoordelijkheden bij aferese procedure

Actie	Uitvoering	Verantwoordelijkheid	Gerelateerde documenten
Indicatiestelling	Behandelend arts en hemaferese-arts	Behandelend arts en hemaferese-arts	Aanmeldingsformulier
Opdracht tot aferese	Hemaferese-arts	Hemaferese-arts	Anamnese formulier
Aferese	Hemaferese medewerkers	Hemaferese-arts Hemafersemedewerkers	Runformulier
Rapportage (verpleegkundig)	Hemafersemedewerkers	Hemafersemedewerkers	Verpleegkundige Overdracht en etiket medische status

Specifieke procedures hemaferese

In dit hoofdstuk worden de verschillende aferese technieken met de daarbij behorende ziektebeelden behandeld.

Plasmaferese

Indicatiestelling, algemeen

Plasmaferese wordt bij talrijke ziektebeelden empirisch toegepast. Voor veel indicaties die momenteel gehanteerd worden ontbreken gecontroleerde studies, en gezien het feit dat het vaak om zeldzame ziektebeelden gaat, zullen er geen grote studies voor de effecten plaatsvinden. Deze onzekerheid wordt door de American Society for Apheresis (ASFA) ten volle erkend en komt tot uitdrukking in overzichten die worden gepubliceerd in de Journal of Clinical Apheresis. De categorieën in tabel 4 weerspiegelen de tot op heden meer of minder duidelijk gebleken of veronderstelde respons op hemaferese:

Categorie I: Therapeutische plasmaferese is standaard (ondersteund door bewijskracht) en acceptabel
Bij deze aandoeningen wordt hemaferese beschouwd als primaire behandeling, of als een waardevolle bijdrage aan andere initiële therapieën. Dit betekent niet altijd dat hemaferese dwingend geïndiceerd is. De veronderstelling dat hemaferese effectief is in deze categorie, is gebaseerd op gecontroleerde studies of anderszins goed opgezet klinisch onderzoek, dan wel op een brede basis van gepubliceerde ervaring.

Categorie II: Therapeutische plasmaferese is algemeen geaccepteerd als ondersteunende modaliteit
Enkele gerandomiseerde, gecontroleerde studies kunnen gerapporteerd zijn voor sommige van deze ziekten, maar vaak zijn slechts informatieve casuïstiek en rapporten van kleine aantallen patiënten in de literatuur beschikbaar.

Categorie III: Onvoldoende effectiviteit van plasmaferese aangetoond
Deze categorie omvat aandoeningen ten aanzien waarvan talloze mededelingen bestaan zonder adequate consensus waaruit valt op te maken of hemaferese zinvol is. Deze categorie bevat ook aandoeningen waarover tegenstrijdige studies zijn gepubliceerd of waarbij te weinig casuïstiek beschikbaar is om evaluatie mogelijk te maken. Hemaferese wordt in dit soort gevallen toegepast als ultimum refugium voor een individuele patiënt, of als een vorm van behandeling die wordt geëvalueerd volgens een lokaal goedgekeurd onderzoeksprotocol.

Categorie IV: Aangetoond dat plasmaferese geen therapeutische bijdrage levert
Uit mededelingen en gecontroleerde studies blijken wisselend negatieve resultaten. Therapeutische plasmaferese wordt in deze gevallen ontraden, tenzij in het kader van een goedgekeurd onderzoeksprotocol.

Voor de meest recente indicaties en onderbouwing: zie bijlage 1 (Szczepiorkowski ZM et al: Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice—Evidence-Based Approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. J Clin Apheresis 25:83-177, 2010)

Substitutievloeistoffen bij plasmaferese en overwegingen bij het maken van een keus

Het substitutiebeleid bij plasmaferese wordt bepaald door de volgende factoren:

1. beschikbare producten
2. de geplande hoeveelheid en frequentie van de afereses
3. effecten op centraal oncotische druk (COD)
4. effecten op coagulatie
5. effecten op immuun-globuline spiegel
6. speciale indicatie (HUS/TTP)
7. individuele conditie van de patiënt

In het algemeen kan gesteld worden dat het veiligste en goedkoopste alternatief gekozen moet worden. Om het risico op een infectie of overgevoeligheidsreactie zo laag mogelijk te houden, moet FFP, waar mogelijk, vermeden worden.

Beschikbare producten

1. Gelofusine®
2. FFP: Fresh frozen plasma uit quarantaine
3. NaCl 0,9 % met Albumine 20 %: voor toediening te verdunnen naar 5 % (met NaCl 0,9%)

NB Effecten op colloid osmotische druk (COD)

Bij verlaging van de COD (normaal ~ 20 torr) door frequentie plasma wisselingen infusie van een hypo-oncotische retourvloeistof kunnen ongewenste effecten optreden. Bij een verlaging van de COD tot 10-12 kan longoedeem ontstaan, bij een verlaging tot 8-9 weefseloedeem.
Iso- of licht hypotone substitutievloeistoffen zijn:

• FFP

Albumine 5% (evt. te bereiden uit 20%)

Geplande hoeveelheid en frequentie van de aferese procedure

In principe wordt maximaal tot 2,5 liter volume gewisseld. Er wordt uitgegaan van een standaard wisselvolume van 40 ml/kg. Voor specifieke informatie over frequentie en hoeveelheid retour vloeistof wordt verwezen naar 2.2 Indicaties en richtlijnen voor therapeutische plasmaferese.

Effecten op de hemostase

Plasmaferese met albumine of gelofusine verlaagt de concentratie van stollingsfactoren. Zo dalen fibrinogeen met ~20% en antitrombine III met ~40%, en is de PT en APTT na aferese verlengd. Binnen 24 uur treedt een herstel op naar 60-80% van de uitgangswaarde. Trombotische incidenten en bloeding treden zelden als complicatie op, de laatste meestal toe te schrijven aan een preëxistente trombopenie. In de richtlijn bloedtransfusie (CBO) wordt het volgende geadviseerd:

1. FFP toediening:
   Indien: PT en APTT >1,5 maal de referentiewaarde. Fibrinogeen <0,8 g/l (in Erasmus MC <1,0 g/l)
2. Trombocyten toediening:
   Indien: trombocyten lager dan 40 x10⁹/l

Effecten op gammaglobuline

Bij intensieve plasmaferese en immunsuppressieve therapie kan hypogammaglobulinaemie ontstaan. Binnen het Erasmus MC vindt over het algemeen geen suppletie van gammaglobuline plaats.

Individuele conditie van de patiënt

In een aantal gevallen kan de conditie van de patiënt aanleiding zijn om het af te wijken van het standaard substitutieregime. Standaard wordt 110 % volume retour gegeven. Indien de patiënt dagelijks komt, dan wordt 100 % retour gegeven. Wel is de afspraak dat er nooit meer volume wordt onttrokken, dan retour gegeven, tenzij de hemaferese arts anders voorschrijft.

Behandelschema plasmaferese

Over het algemeen wordt met name bij ernstige aandoeningen (TTP) begonnen met een intensief schema van dagelijkse aferese. Bij subacute aandoeningen (cryoglobuline, dreigende myasthene crise, eventueel auto-immuun aandoeningen) wordt een schema aangehouden van 5 plasmafereses in 14 dagen, afhankelijk van het herstel van de patiënt wordt hierna de behandeling gestopt of in een lagere frequentie vervolgd. Dit wordt overlegd door behandelend arts en hemaferese arts.

Indicaties en richtlijnen voor therapeutische plasmaferese, specifiek

Hieronder worden de indicaties behandeld die frequent voorkomen of waarvoor reeds richtlijnen in omloop zijn.

Plasmaferese richtlijn bij hyperviscositeit

Klinische informatie
Bij een hoge M-component kan hyperviscositeit aanleiding zijn voor plasmaferese. Bij een klinisch hyperviscositeitssyndroom (HVS) bestaat er vrijwel altijd een relatieve viscositeit ten opzichte van water van >7 en een totaal eiwit van >100 g/l (IgM >40 g/l). Hoewel het meestal IgM betreft, zijn er ook gevallen met IgG/IgA beschreven.
Bij een viscositeit <3 is het onwaarschijnlijk dat de klachten het gevolg zijn van de hyperviscositeit.

Plasmaferese is geïndiceerd bij klinische verschijnselen:

• Neurologische verschijnselen (hoofdpijn, duizeligheid, doofheid, nystagmus, insulten, verwardheid, ataxie, somnolentie en coma).
• Retinapathologie (virusstoornissen).
• Hartfalen met dyspnoe op basis van een toename van het bloedvolume.

Indien er geen klachten of symptomen zijn is plasmaferese niet geïndiceerd. Uitstel op basis van logistieke redenen is ongewenst bij klachten van verwardheid, insulten, doofheid, coma of decompensatio cordis.

Te afereren volume/retourvloeistof
Bij een acute hyperviscositeit: 2,5 l wisseling.
Wanneer chronische plasmaferese gewenst is in verband met refractairiteit op chemotherapie wordt gewisseld afhankelijk van klinisch beeld en laboratorium onderzoek.
Retourvloeistof:
Viscositeit >2,0. 2 l. gelofusine, 500cc NaCl 0,9%.
Viscositeit <2,0. 2,5 l. gelofusine.

Frequentie
Als regel volstaat de wisseling van 1 plasmavolume IgM om de viscositeit afdoende te reduceren. In de meeste gevallen worden 1-2 plasmafereses verricht in verloop van 2-4 dagen. Verdere plasmafereses geschieden op geleide van (heroptreden van) klinische verschijnselen en M-component. Chronische plasmaferese alleen bij refractairiteit op chemotherapie.

Target
Bij hyperviscositeit: Relatieve viscositeit <3 en verdwijnen klinische symptomatologie.

Eventuele medicatie
Voorwaarde voor plasmaferese is een therapeutisch plan in overleg met de behandelend arts/hematoloog. Een goed therapeutisch plan voorkomt in de regel herhaalde plasmafereses. Slechts in uitzonderingsgevallen wordt plasmaferese met tussenpozen toegepast ter ondersteuning van een (nog) niet werkende therapie.

Speciale aandachtspunten

• Na de plasmaferese kunnen door het wegvallen van een deel van het toegenomen circulerend vermogen een relatieve hypotensie en collapsneiging ontstaan. Op indicatie kan na de plasmaferese extra 0,9 % NaCl/gelofusine gegeven worden. Ter voorkoming van de collapsneiging verdient het aanbeveling de patiënt voorzichtig te mobiliseren.
• Cave: hypo-albuminemie en het optreden van transsudaten, bijvoorbeeld pleuravocht.
• Omdat de diagnostiek van de viscositeit geen CITO diagnostiek is zal in voorkomende gevallen op het klinisch beeld, totaal eiwit en kwantitatief M-component gehandeld moeten worden.
• Als regel zal bij het verdwijnen van de hyperviscositeit ook de pseudo-anemie verdwijnen. Een Hb-stijging na de procedure is dan ook een normale bevinding.

Plasmaferese richtlijn bij trombotische trombocytopenische purpura

Klinische informatie
TTP is een ernstige ziektebeeld, waarbij de volgende symptomen/afwijkingen kunnen optreden:

Symptoom	Frequentie
Micro-angiopathische hemolytische anemie (fragmentocyten, LD, bilirubine en aantal reticulocyten verhoogd, verlaagd haptoglobine, negatieve Directe Antiglobuline Test)	100 %
Trombocytopenie (geen DIC, eventueel positieve D-dimeertest)	100 %
Neurologische stoornissen (bewustzijnsdaling, insulten, etc.)	70 %
Nierfunctiestoornissen (lichte nierinsufficiëntie, proteïnurie en hematurie)	67 %
Koorts	50 %

Associatie met: M. Hodgkin, na infecties en vaccinaties, auto-immuunziekten, chemotherapeutische behandeling (mitomycine-C), zwangerschap, OAC, voedselvergiftiging?

Differentiaal diagnose:

1. Overige primair trombotische microangiopathie (HUS).
2. Secundair microangiopathische beelden (HELLP, hypertensie, kanker, vasculitis, transplantaatrejectie, bepaalde infecties).

Behandeling TTP vereist spoed.
Indien vertraging dreigt voor aanvang plasmaferese start infusie FFP 50 ml/kg/24 uur.

Te afereren volume/retourvloeistof
Het te afereren volume is 50 ml/kg FFP

Frequentie
Dagelijks met inachtneming van onderstaande regels (target).

Bij zeer fulminante TTP bij één maal daags plasmaferese kan bij uitzondering overwogen worden de frequentie uit te breiden naar 2 maal daags.

Target
Voor de specifieke behandeling en responscriteria van TTP wordt verwezen naar het Vademecum Hematologie.

Eventuele medicatie:
Calcium Sandoz 1,375 mg per uur.

Speciale aandachtspunten

• Bij voorkeur geen trombocytentransfusies! (relatieve contra-indicatie)
• Uit eerste aferese zak: von Willebrand protease bepalen
• Bij recidief na staken therapie: Zie Vademecum Hematologie
• Verhoogde TRF reacties i.v.m. vele FFP producten zn. Tavegil i.v. voorgeven.

Plasmaferese richtlijn bij neurologische aandoeningen

Klinische informatie
Binnen het Erasmus MC kan na overleg plasmaferese plaats vinden bij neurologische aandoeningen. Met betrekking tot myasthenia gravis kan gesteld worden dat dit een bewezen effectieve therapie kan zijn. Voor andere neurologische aandoeningen is dat minder duidelijk (zie bijlage 1).
Na overleg van de neuroloog met de verantwoordelijke arts van de hemaferese kan de procedure opgesteld worden.

Te afereren volume/retourvloeistof
Standaard wordt een plasmaferese volume van 2,5 L gewisseld. De retourvloeistof is standaard gelofusine.

Frequentie
In beginsel vinden 5 plasmafereses plaats in twee weken waarna opnieuw beoordeeld wordt of verdere afereses zinvol zijn. In sommige gevallen kan langdurige onderhoudstherapie door middel van plasmaferese zinvol zijn.

Target
Afhankelijk van klinische respons, beoordeling door neuroloog.

Eventuele medicatie
Calcium Sandoz 1,375 mg per uur.

Speciale aandachtspunten

• Procedure gerelateerde problemen vallen onder de verantwoordelijkheden van de hemaferese arts. Overige problemen vallen onder de verantwoordelijkheid van de behandelend neuroloog.

Leucocytaferese

Leukaferese richtlijn bij leukostase

Indicatiestelling, algemeen
Geadviseerd wordt te leukafereren bij de volgende leukocyten getallen:
AML > 100 x 10⁹/l, CML > 300 x 10⁹/l, CLL > 500 x 10⁹/l, ALL > 400 x 10⁹/l, aangezien bij deze cel aantallen de kans op leucostase aanzienlijk is. Voorts zijn de klinische symptomen, onafhankelijk van het leukocytenaantal, eveneens bepalend om tot aferese over te gaan. Alle organen kunnen te lijden hebben van leukostase, maar vooral de hersenen (duizeligheid, hoofdpijn, veranderd sensorium, collaps, intracraniële bloedingen), longen (dyspnoe, bloeding, hart (ischemie en tachyaritmie) en retina (visusstoornissen) zijn gevoelig. Therapeutische leukaferese bij leukostase is een acute indicatie, waarvoor ook buiten kantooruren leukocytafereses verricht worden.

Klinische informatie
Zie indicatiestelling, algemeen.

Te afereren volume/retourvloeistof
Uitgaande van een efficiëntie van 0,25 is het te processen volume- met een hoge collectiepompstand (>5)-als volgt te berekenen. Deze tabel is slechts een voorbeeld van het mogelijke te verwachten decrement:

Leukocyten (x109/l )	% reductie om tot een leukocyten aantal van 100 x109/L	Aantal x TBV te processen
125	20	0.78
150	34	1.44
175	43	1.95
200	50	2.41
225	56	2.85
250	60	3.19
275	65	3.55
300	67	3.85
325	69	4.07
350	71	4.30
375	73	4.55
400	75	4.82
425	76	4.96
450	78	5.26
475	79	5.42
500	80	5.59

Om een indicatie te krijgen van de efficiëntie van een specifieke procedure is het raadzaam om het leukocytengetal te monitoren na een bepaald bewerkt volume of een bepaalde tijdseenheid. Hieruit valt dan de efficiëntie te bepalen. Er wordt maximaal ± 15 liter bloed bewerkt en na 1x bloedvolume wordt een tussenrun bloed afgenomen. Afhankelijk van de leukocytenwaarde bepaald de verantwoordelijke arts hoe lang de procedure dient door te gaan.
Retourvloeistof: Afhankelijk van het volume van de onttrokken leukocyten, is het van belang de vochtbalans van de patiënt te monitoren en zo nodig te corrigeren middels gelofusine toediening.

Frequentie
Afhankelijk van het leukocytenaantal, klinische toestand van de patiënt en start behandeling kan de procedure worden herhaald (1x per dag).

Target
Streven naar leukocyten aantal <100 x10⁹/L of verdwijnen klinische symptomen.

Eventuele medicatie
Calcium Sandoz 1,375 mg per uur.

Speciale aandachtspunten

• Vooral patiënten met klinische klachten van hyperleukocytose zijn vaak zeer ziek. Tijdens de procedure kan het van belang zijn vitale functies te controleren, omdat het hier in principe om een levensbedreigende aandoening gaat.
• De afname in het leukocytgetal van de patiënt is vaak kleiner dan verwacht, doordat mobilisatie van leukocyten onder invloed van de aferese plaatsvindt. Vooral bij CML en splenomegalie lijkt deze mobilisatie een grote rol te spelen en is de efficiëntie mogelijk nog lager dan 25 %. Indien het onttrokken volume niet wordt aangevuld, zorgt de vermindering van het bloedvolume ook voor een kleiner leukocyt decrement dan verwacht.
• Zo snel mogelijk dient met de medicamenteuze behandeling van de leukemie gestart te worden. Leukocytaferese kan chemotherapeutische behandeling niet vervangen. De hemaferese-arts dient zich er bij de behandelaar van te vergewissen dat er inderdaad een behandelplan is.
• Bij therapeutische leukocytaferese wordt een grote hoeveelheid tumor verwijderd, die als regel weggegooid wordt. Soms kan dit ‘restmateriaal’ door het transplantatielaboratorium Hematologie gebruikt worden voor researchdoeleinden.

Erytrocytaferese en erytrocytenwisseling

Erytrocytaferese richtlijnen

Indicatiestelling, algemeen
Bij een wisseltransfusie wordt een bepaalde hoeveelheid van de erytrocyten van de patiënt uitgewisseld tegen donorbloed. Mogelijke indicaties voor erytrocytenwisseling zijn sikkelcelanemie (crise) of uitgebreide parasitaire infectie van erythrocyten, (malaria, babesiose). In de overweging tot wisselen wordt het klinisch beeld betrokken (reductie cerebrale confusie, DIS en ARDS). Bij malaria zijn wisseltransfusies te prefereren ten einde ook circulerende procoagulerende factoren en cytokines te verwijderen. Erytrocytaferese wordt sporadisch gebruikt bij polycythaemia vera.

Indicaties en richtlijnen voor erytrocytaferese, specifiek

Erytrocytaferese richtlijnen bij sikkelcelanemie

Klinische informatie
Sikkelcelanemie is een autosomaal recessief overervende hemoglobinopathie die berust op een afwijkende vorm van hemoglobine (HbS) die bij lage O₂-concentraties zorgt voor vervorming en vastlopen van erytrocyten in de microcirculatie. Hoewel er veel luxerende factoren beschreven zijn voor sikkelcelcrises is het precieze mechanisme hiervan nog onbekend. Personen die homozygoot zijn, maar soms ook heterozygoten of andere Hb-pathieën (HbSS/HbSC/HbE/Hb^thal) kunnen sikkelcelcrisen vertonen

Indicatiestelling

Bloedtransfusie en in het bijzonder wisseltransfusie wordt doorgaans aanbevolen bij ernstige vormen van infarct-crises (CVA, het “acute chest syndrome”, priapisme, retina infarcering, leverpathologie). Deze indicatie is nauwelijks omstreden, gecontroleerde studies ontbreken echter.
Pijn-crises zijn op zich geen indicatie voor transfusie. Hoewel omslachtiger dan simpele transfusies heeft wisseltransfusie belangrijke voordelen:
a) Een zelfde toename van het percentage HbA wordt in kortere tijd en met minder eenheden erytrocyten concentraten bereikt (dus ook minder ijzerbelasting).
b) Vermijden van het simultaan bestaan van een hoge Ht en een hoog percentage HbS.

Te afereren volume/retourvloeistof
Het verdunnend effect van transfusie op het percentage HbS is als volgt te berekenen:

HbSi	initieel percentage HbS
HbSf	uiteindelijk percentage HbS
Hti	initieel hematocriet
Htd	gewenst hematocriet
Htrp	hematocriet van gewisselde eenheden= 0.6

Hiermee is het te wisselen volume als volgt te bepalen:

De aferesemachine beschikt over een ‘red blood cell exchange’ programma (software), waarbij m.b.v. een ‘red blood cell’ tubing set gewisseld kan worden met donor bloed (gefiltreerde eenheden erytrocyten). De volgende gegevens moeten in het programma worden ingevoerd:

	Htd
	Hti
	Lengte, gewicht
	HbSf

Frequentie
In acute situaties kan in principe met één wisseling volstaan worden. Waar wisseltransfusies deel uitmaken van een preventieve onderhoudsbehandeling dient de frequentie per patiënt bepaald te worden, waarbij de te verwachten wisselfrequentie ligt tussen de 6 en 8 weken.

Target
Streefwaarde HbS na aferese procedure: <30%.

Eventuele medicatie
Niet van toepassing.

Speciale aandachtspunten
Preventie irregulaire antistoffen: om antistofvorming te voorkomen worden bij patiënten met sikkelcelanemie de toe te dienen erytrocyten concentraten gematcht voor diverse bloedgroep antigenen conform de vigerende Richtlijn Bloedtransfusie. Erytrocyten zijn leukocyten gedepleteerd en op indicatie parvo B19 veilig. Bij bekende patiënten is er vaak al een transfusieadvies aanwezig, bij nieuwe patiënten transfusieadvies in overleg met de transfusiearts, waarbij in de acute situatie ook beschikbaarheid van bloed met een bepaalde typering een rol kan spelen. Hierbij moet bedacht worden dat matchen in afwezigheid van antistoffen louter preventief is. In geval van een wisseltransfusie bij zwangeren: dit geschiedt in overleg met de gynaecoloog op de High-Care afdeling, Verloskunde afdeling.

Tevens verwijzen we voor specifieke informatie naar het protocol wisseltransfusie in het Vademecum Hematologie.

Erytrocytaferese richtlijnen bij Malaria Tropica

Klinische informatie
Malaria tropica is nog steeds een dodelijk verlopende infectieziekte indien niet tijdig een juiste behandeling wordt ingesteld. Kinine per intraveneuze infusie is het middel van eerste keus voor de behandeling van patiënten met ernstige malaria tropica. Omdat kinine nauwelijks werkzaam is tegen malariaparasieten tijdens de eerste helft van de erytrocytaire cyclus of tegen rijpe delingsvormen, kan sequestratie gedurende de eerste uren van behandeling onverminderd blijven plaatsvinden.
Hierdoor kan, vooral bij malaria tropica met een hoog infectiepercentage en synchroon verlopende ontwikkeling van de parasieten in de erytrocyten, de klinische toestand van de patiënt acuut verslechteren, ondanks aanwezigheid van therapeutische concentraties kinine. Bij patiënten met malaria tropica zijn niet alleen de geïnfecteerde maar ook de niet-geïnfecteerde erytrocyten blijvend minder vervormbaar wat sequestratie in de hand werkt. Niet-geïnfecteerde donorerytrocyten worden ook star na vermenging met patiëntenplasma. Dit fenomeen wordt tot 6 uur na het starten van de behandeling met kinine waargenomen. Waarschijnlijk betreft het nog niet nader bepaalde plasmafactoren waarvan de productie door kinine geremd kan worden.

Indicatie voor erytrocytaferese
P. falciparum infecties bij niet-immune personen met een infectiepercentage > 10 % ongeacht de begeleidende klinische verschijnselen. De indicatie om een wisseltransfusie uit te voeren wordt gesteld in overleg met de internist-infectioloog, IC-arts en hemaferese-arts (na overleg met diens supervisor).

Te afereren volume/retourvloeistof
Het uit te wisselen erytrocytenvolume waarmee het aantal erytrocyten per liter halveert, wordt als volgt berekend: Gebruikte afkortingen:

Ve	erytrocytenvolume
V1/2	halfwaarde volume, het uit te wisselen erytrocytenvolume waarmee het aantal parasieten per liter erytrocyten halveert.
Ht	hematocriet
TBV	totaal bloedvolume

Ve	= TBV x Ht
V1/2	= Ve x 0,693

Totaal uit te wisselen erytrocytenvolume:
Het totale uit te wisselen erytrocytenvolume totdat het infectiepercentage minder dan een vierde van de uitgangswaarde bedraagt en in ieder geval < 5 % is bedraagt:

N x V^1/2

Tabel 5. Aantal maal (N) uit te wisselen halveringsvolume om een infectiepercentage van 5 % te bereiken als functie van het infectiepercentage bij aanvang van de therapie.

Infectiepercentage	N
60	4
40	3
20	2
10	1

De erytrocytaferese wordt pas gestaakt nadat een bewezen infectiepercentage van minder dan een vierde van de uitgangswaarde en in ieder geval < 5 % wordt bereikt.

Frequentie
Indien goed verricht volstaat één procedure veelal. Soms, bij zeer hoge infectiepercentages kan het wenselijk zijn een dag na de procedure nogmaals een wisseling uit te voeren.

Target
Doelstelling van de wisseltransfusie is geparasiteerde erytrocyten van een patiënt met ernstige malaria tropica te verwijderen om de orgaanschade door sequestratie van geparasiteerde erytrocyten zo veel mogelijk te beperken. Hierbij wordt gestreefd naar een relatieve reductie van het percentage geïnfecteerde erytrocyten tot een vierde van de uitgangswaarde en in ieder geval < 5 %.

Eventuele medicatie
Niet van toepassing

Speciale aandachtspunten

• TijdsdrukTussen de meting van de synchrone parasitemie en de uiteindelijke sequestratie zit hooguit 13 uur (als de meting direct in het begin van de cyclus verricht is). Vaak is de beschikbare tijd veel minder. Het is dus belangrijk als besloten is tot wisseling alles zo snel mogelijk te regelen. Het is ook belangrijk om hierbij de volgende punten in het oog te houden:
• Klinisch beeld
  Het klinisch beeld kan bij deze aandoening zeer bedrieglijk zijn, en dient dan ook niet meegewogen te worden in de beslissing om te behandelen. Het is voorgekomen dat een klinisch niet zieke patiënt binnen enkele minuten in shock raakte en overleed bij massale sequestratie.

Erytrocytaferese bij polycythemia vera

Bij polycythemia vera en secundaire erytrocytose (polyglobulie) worden erytocytaferese ook wel toegepast, alhoewel geen goede argumenten zijn i.v.m. de klassieke aderlating. Indien besloten wordt dit toch toe te passen, betreft het een procedure van 10 à 30 minuten. De hoeveelheid te afereren erytrocyten hangt af van de Ht voor procedure en de gewenste Ht. Dit wordt bepaald door de behandelend arts.

Trombocytaferese

Algemeen

Trombocytaferese bij (dreigende) trombocytemische vasculaire incidenten
Extreme thrombocytose is gedefinieerd als >1500 x 10⁹/l. Er is geen goede correlatie tussen plaatjesaantal en de kans op klinische problemen. Trombocytaferese kan worden overwogen bij > 1500 x 10⁹/l, indien er klinische symptomen zijn van cerebrale of myocard ischaemie, gastro-intestinale bloeding of longembolie. De efficiëntie van de plaatjesaferese wordt in grote mate bepaald door de grootte van de milt: Bij splenomegalie treedt er relatief veel mobilisatie op van plaatjes gedurende aferese.
In het Erasmus MC is men terughoudend met deze procedure.

Hemaferese productaferese

Inleiding

Een Perifere Bloed StamCel Transplantatie (PBSCT) is een in opzet curatieve behandeling. Het kan hier gaan om autologe (van de patient zelf) of allogene (van een HLA-identieke broer of zus) stamcellen. Na voorbehandeling met hoge dosis chemotherapie al dan niet in combinatie met volledige lichaamsbestraling worden de autologe of allogene perifere bloed stamcellen geïnfundeerd. De perifere bloedstamcellen worden verkregen door middel van stamcelaferese. De immunologische karakterisering van de vroegste hematopoëtische voorlopercel is onbekend; de oppervlakte antigen CD34 wordt hierbij als marker gebruikt.

Autologe PBSC verzameling

Bij repopulatie na chemotherapie verschijnen er perifere bloedstamcellen in het bloed. Dit aantal wordt groter bij gebruik van G-CSF (Filgrastim). Afhankelijk van het ziektebeeld en behandelschema wordt de G-CSF gestart. De dosis wordt vastgesteld op basis van het gewicht van de patiënt/donor. Aferese vindt plaats als er voldoende CD34⁺ cellen aanwezig zijn. De bepaling wordt ingezet wanneer de leukocyten aantal >2,0 x10⁹/L zijn. Bij ≥ 20 x10⁶/L CD34⁺ cellen wordt er altijd geafereerd, tussen 10-20 10⁶/L CD34⁺ cellen bepaalt de hemaferese arts of de procedure al dan niet gestart wordt.
Er wordt gestreefd om 5 x10⁶/kg lichaamsgewicht van de patiënt aan CD34⁺ cellen te verzamelen (minimaal 3 x10⁶/L). Het kan gebeuren dat dit niet in één aferese mogelijk is. Er wordt maximaal 4 dagen achter elkaar gedraaid met een max. tijdsduur van 5 uur. In principe is het beleid om niet in het weekend te afereren. In uitzonderingsgevallen kan dit wel in overleg met de hemaferese arts. Een aferese product is maximaal 72 uur houdbaar in koeling op de bloedtransfusiedienst.
Bij patiënten met een MM of Lymfoom waar geen of onvoldoende stamcelmobilisatie plaats vindt met G-CSF,.wordt Plerixafor toegevoegd. Plerixafor is in staat CD34 positieve cellen direct uit het beenmerg te mobiliseren. Dit wordt maximaal twee keer gegeven. Voor de richtlijn en het protocol van plerixafor toediening: zie vademecum hematologie.
Aangezien Plerixafor mogelijk leukemie cellen in deling kan brengen mag het niet worden gegeven aan patiënten met AML en ALL.

De hemaferese arts krijgt de opbrengst uitslag doorgebeld door de hemaferese verpleegkundige. Als deze onder de afgesproken waarde is(5 x10E⁶/kg) wordt besloten of er nog een keer verzameld moet worden. Indien er voldoende opbrengst is kan de G-CSF gestopt worden. Als de patiënt poliklinisch komt dan belt de verpleegkundige de patiënt op en geeft de informatie door. Indien de patiënt klinisch is wordt dit doorgegeven aan de betreffende afdelingsarts.

Allogene PBSCT

In het Erasmus MC worden stamceltransplantaties uitgevoerd met PBSCT van verwante en onverwante donoren. Indicaties zijn terug te vinden in het “Vademecum Hematologie”. Alle allo-SCT kandidaten worden op de transplantatie bespreking besproken met betrekking tot de indicatie stelling. Binnen het Erasmus MC vindt stamcelverzameling alleen van de verwante donor plaats.

Procedure en verantwoordelijkheden allogene PBSCT

Mobilisatie met G-CSF. Wanneer een patiënt in aanmerking komt voor een PBSCT en een geschikte donor gevonden en gekeurd is, wordt de G-CSF mobilisatie en stamcelaferese gepland. Mobilisatie vindt plaats door middel van subcutane injecties met Granulocyt Colony-Stimulating Factor, G-CSF) 10 µg/kg s.c. verdeelt over 2 giften, te beginnen 5 dagen (=dag-5) voor de transplantatiedag (=dag 0). Op dag van –2 van de transplantatiedag vindt een controle van het bloedbeeld plaats. Het te verzamelen transplantaat wordt berekend aan de hand van het lichaamsgewicht van de patiënt.

Op dag –1, en bij onvoldoende oogst ook op dag 0, vindt de PBSC plaats. Standaard wordt er 15 l bloed bewerkt. Maar op grond van het CD34⁺ getal kan in overleg met de arts een kleiner bloed volume worden bewerkt. Hierbij is belangrijk niet meer dan 5x 10⁶ CD34⁺ cellen/kg gewicht ontvanger te verzamelen. De arts, die verantwoordelijk is voor de transplantatie poli meldt de donor aan bij de hemaferese en vult het formulier voor G-CSF en formulier voor aanmelding in. De stamcelcoördinator overlegt met de hemaferese verpleegkundige wanneer de donor voor een informatie gesprek kan langskomen en meld dit aan de donor. De verpleegkundige informeert de donor en geeft de G-CSF spuitjes mee.

Op dag –2 komt de donor voor een bloedbeeld bepaling. Indien de leukocyten >75 x10⁹/L zijn vindt overleg plaats met de hemaferese arts (in het weekeinde de dienstdoende hematoloog) of er een aanpassing moet gebeuren van de G-CSF dosis i.v.m. verhoogde kans op leukostase. Op dag –1 start altijd de leukaferese, bij onvoldoende oogst vind een tweede PBSC op dag 0 plaats. Alle gegevens worden in de donor status genoteerd. De hemaferese verpleegkundige maakt een controle- afspraak voor de donor op de transplantatie poli, waar het bloedbeeld en differentiatie wordt afgenomen, de G-CSF stopt. Er wordt via het secretariaat hematologie een brief naar de huisarts verstuurd.

Mobilisatie met Plerixafor. In het kader van de Hovon-107 studie kan de donor ook worden gemobiliseerd met plerixafor. Afhankelijk van de gelootte arm krijgt de donor dit middel als subcutane injectie om 2300 de avond voor de geplande stamcelafname of als intraveneus infuus 4 uur voor de geplande stamcel afname. Voor details: zie het Kwaliteitsinformatie systeem of www.hovon.nl

Donor lymfocyten infusie (DLI)

Bij een (beginnend) recidief ziekte na allogene SCT kan er een indicatie zijn om donor T-lymfocyten toe te dienen. De donor wordt opgeroepen en gezien door de behandelend arts van de patiënt. De laatste maakt via de polikliniek assistente de afspraak bij de hemaferese. Hierbij wordt o.a. gebruik gemaakt van het standaard aanmeldingsformulier hemaferese waarbij de arts aangeeft hoeveel T-cellen verzameld dienen te worden.(zie ook het vademecum) Duur aferese sessie 3-5 uur. De aferese sessie wordt vastgelegd in de donor status, de verpleegkundige verstuurt een brief naar de huisarts, ondertekend door de verantwoordelijke arts van de Hemaferese. Na 6 weken wordt de donor op de transplantatie poli gezien door de arts, bloedbeeld en differentiatie wordt afgenomen. (Zie voor procedure en afspraken DKS sop Donor lymfocyten infusie).

Protocollen

• Beschikbare protocollen zijn terug te vinden op kwaliteitsinformatiesysteem (KIS) (cluster 2, kliniek hemaferese).
• Tevens zijn er protocollen beschikbaar op beide hemaferese locaties.
• Voor medisch inhoudelijke zaken en protocollen: www.vademecumhematologie.nl