Diagnose

Diagnostische criteria aplastische anemie (AA)

• Hypoplastisch beenmerg én
• pancytopenie met 1 van de 3 ondergenoemde bloedwaarden
• afhankelijk van erytrocyten- en/of thrombocytentransfusies

NB: Andere oorzaken uitsluiten zoals hypoplastische AML/ myelodysplasie, deficiënties, infecties, hairy cell leukemie, lymfoom, myelofibrose, anorexia nervosa.

Ernstige aplastische anemie (SAA; severe aplastic anemia) (vlgs criteria International Aplastic Anemia Study Group)

• In biopsie beenmerg cellulariteit < 25% van normaal of 25–50% (waarvan < 30% hematopoïetische cellen).
• Tenminste 2 van de volgende 3 criteria:
  • granulocyten < 0.5 x 10⁹/l
  • thrombocyten < 20 x 10⁹/l
  • anemie met < 1% reticulocyten (voor Hb gecorrigeerd).

Zeer ernstige aplastische anemie (VSAA; very severe aplastic anemia)

Zelfde criteria, echter granulocyten < 0.2 x 10⁹/l.

Onderzoek

• Anamnese (medicamenten/toxische stoffen, virale infectie of hepatitis afgelopen 6 maanden, familie, transfusies, zwangerschap). Familieanamnese!
• Lichamelijk onderzoek: aanwijzingen ‘late onset’ congenitaal beenmergfalen syndromen (dysmorfie?).
• Volledig bloedbeeld, inclusief reticulocyten en differentiatie, biochemie, haptoglobine, vitamine B12 en foliumzuur, DAT.
• Virologie: EBV, CMV, hepatitis A, B, C, HIV en parvovirus B19.
• ANF, anti-dsDNA.
• Beenmergmorfologie, crista(biopsie), cytogenetica, immunofenotypering.
• PI-verankerde membraan eiwitten (PNH).
• X-thorax en echo-abdomen.
• Typering HLA klasse I van patiënt, indien indicatie voor allogene SCT ook klasse II typering en typering van siblings, ouders (klasse I en II).
• Fanconi Diagnostiek (chromosoom-breuktest ) is geïndiceerd bij  nieuwe patiënten met ‘ideopathische’aplastische anemie < 40 jr, en bij patiënten >40 jr indien klinische aanwijzingen voor de diagnose Fanconi anemie zoals ‘early onset’ maligniteiten hoofd/hals (< 50 jr), café au lait/hypopigmentatie huid, dysmorfie/congenitale afwijkingen en familiair voorkomen van cytopenie. PM: Bij familiaire cytopenie contact opnemen met M. Raaijmakers voor eventueel aanvullende moleculaire diagnostiek (secretariaat.hematologie@erasmusmc.nl of m.h.g.raaijmakers@erasmusmc.nl).

Behandeling

Ondersteunend

• Bestraalde bloedprodukten vanaf start ATG of conditionering voor allogene stamceltransplantatie. Dit geldt tot 6 maanden na ATG en na transplantatie volgens de transplantatie richtlijnen.

Algemene overwegingen

• SDD niet geïndiceerd gezien (overwegend) ontbreken mucositis
• PCP profylaxe en valaciclovir ter preventie van herpesinfecties geïndiceerd gedurende de lymfopene periode na ATG en na allogene HSCT
• Schimmel/candida-profylaxe geïndiceerd indien VSAA (< 0.2×10⁹/L)

Ten aanzien van de aard van de schimmel/candida-profylaxe

• Gedurende opname voor immuun-suppressieve therapie (IST: ATG/ciclosporine)
  Optie a: posaconazol oraal (tablet, geen drank!) starten; opladen met 2x 300mg op dag 1 en daarna 1x 300mg per dag (3 tabletten van 100mg). Fluconazol stoppen. Meet dalspiegel op dag 5. Indien deze ≥0.7mg/L is dient spiegel daarna alleen nog op indicatie gemeten te worden. Indien orale intake niet mogelijk is dan kan posaconazol IV gegeven worden aan dezelfde dosering. 
• In thuissituatie (voor opname en na ontslag en tot > 0.2×10⁹/L):
  Optie a: posaconazol oraal (tablet, geen drank!) opladen met 2x 300mg op dag 1 en daarna 1x 300mg per dag (3 tabletten van 100mg). Fluconazol stoppen.
  Optie b: overleg met infectioloog indien posaconazol niet mogelijk is over alternatieven (isavuconazol, posaconazol drank, voriconazol drank of tabletten)
• Tijdens opname voor allogene stamceltransplantatie:
  Optie a: posaconazol oraal (tablet, geen drank!) opladen met 2x 300mg op dag 1 en daarna 1x 300mg per dag (3 tabletten van 100mg). Fluconazol stoppen. Meet dalspiegel op dag 5. Indien deze ≥0.7mg/L is dient spiegel daarna alleen nog op indicatie gemeten te worden. Indien orale intake niet mogelijk is dan kan posaconazol IV gegeven worden in dezelfde dosering. 
  Optie b: overleg met infectioloog indien posaconazol niet mogelijk is over alternatieven (isavuconazol, posaconazol drank, voriconazol drank of tabletten, Ambisome inhalatie)
  Opmerkingen:
  Zowel voriconazol and posaconazol kunnen de ciclosporinespiegels verhogen. Bij voriconazol: Sunblock (factor 50 gebruiken op alle zongeëxposeerde lichaamsdelen)

Eerste lijns therapie

• Een allogene SCT met een sibling donor is de primaire behandeling bij jongere patiënten (zie voor gedetailleerde indicatie hoofdstuk Stamceltransplantaties/indicaties)

Immunosuppressieve therapie

• ATG (Paard, ATGAM, Pfizer) 40mg/kg/dag gedurende 4 dagen via centrale lijn, i.v., dag 1-4, thrombocytenaantal boven 40 x 10⁹/l gedurende toediening ATG minimaal 1 dag voor start bestellen via apotheek.
• Methylprednisolon 5 mg/kg/dag, 1-8 (oraal of i.v.), daarna 1 mg/kg/dag, dag 9-14. Daarna afbouwen in 14 dagen, d.w.z. stoppen op dag 28, cave serumziekte na ATG (symptomen: rash, arthralgiën/arthritiden en koorts).
• Ciclosporine 2 dd 3 mg/kg = 6 mg/kg oraal dag 1-29. Streefdalspiegel 250-350 μg/l. Vanaf dag 28 dosis aanpassen tot spiegels tussen 150-250 μg/l. Streven naar minimaal 3 maanden onderhoudsbehandeling met ciclosporine. Indien na 3-6 maanden geen respons ciclosporine staken. Indien wel reële respons dan doorgaan met ciclosporine tot dat getallen stabiel zijn en tenminste 12 maanden, waarna ciclosporine langzaam afbouwen (0,4 mg/kg/maand) (Saracco et al, British Journal of Haematology 140: 197-205 ,2008).

Tevens cotrimoxazol en valacyclovir in de lymfopene periode tijdens en na ATG.

Tweede lijns therapie

• In geval refractaire ziekte (geen PR of CR) na 1e lijn immunosuppressieve therapie met paarden-ATG (voor respons criteria, zie tabel):
  • Allogene SCT (MUD/sibling donor) indien patiënt 70 jaar of jonger (zie hoofdstuk Stamceltransplantatie/indicaties).
  • Indien leeftijd > 70 jaar of geen kandidaat allo SCT: Konijnen-ATG (Thymoglobulin, Genzyme) 3.5 mg/kg/day for 5 days (response rates 30-77%, Di Bona, Br J Haematol 1999;107:330–334; Scheinberg et al, Br J Haematol 2006;133:622–627)
• In geval van relapse na initiële respons op paarden-ATG:
  • Overweeg behandeling met konijnen-ATG (thymoglobulin, Genzyme) 3.5 mg/kg/day for 5 days (Response rates 65%, Scheinberg et al, Br J Haematol 2006;133:622–627)

Overige therapieën

• Ciclosporine monotherapie.
• Geen indicatie groeifactoren (monotherapie), eventueel bij ernstige infecties of tijdens ATG therapie.

Conditionering voor allogene transplantatie

Altijd niet-myeloablatief, zie Stamceltransplantatie.

Aandachtspunten

1. Voorkeur beenmerg in verband met minder GVHD, echter indien bloedgroepincompatibiliteit waarvoor transplantaatbewerking noodzakelijk dan PBSCT.
2. Tenminste 3 x 10⁶ CD34⁺ cellen/kg.
3. Risico late graft failure:
   • te snel stoppen ciclosporine
   • te lage dosering ciclosporine (streefspiegel 250–350 μg/l).

Daarom ciclosporine minimaal 9 maanden met therapeutische spiegels continueren.

Bij recidief (V)SAA beenmergmorfologie (crista) en cytogenetica herhalen.

In follow-up: Jaarlijks PNH diagnostiek herhalen.

Interpretatie PNH klonen bij aplastische anemie:

• Indien klinisch en laboratoriumtechnisch geen aanwijzingen voor hemolyse bij AA patiënt en aantoonbare PNH klonen: AA met subklinische PNH.
• Indien wel hemolyse en AA en PNH kloon: PNH in kader van AA.

Response Criteria