Diagnostiek schimmelinfectie

• HR-CT thorax bij 1 van de volgende criteria:
  (1) koorts e.c.i. ≥ 5 dagen, (2) pleuritische pijn, (3) hemoptoë of (4) hoesten.
  CT doortrekken naar de bovenbuik bij leverenzymstoornissen.
• BAL bij diffuse lesies en focale lesies: CFW kleuring en schimmelkweek, Aspergillus antigeen (galactomannaan) en Aspergillus resistentie PCR.
• Serum Aspergillus antigeen bepalen (kan indien positief ter evaluatie van respons gebruikt worden)
• Bij uitblijven diagnose na BAL: indien mogelijk transthoracale punctie bij focale lesies (PA en microbiologisch onderzoek: CFW kleuring en schimmelkweek).
• Bij candidemie: controle oogarts ter uitsluiting chorioretinitis 1-2 weken na diagnose.

  Denk bij patiënten waar een BAL gedaan wordt aan Azorman studie en Arpos studie  

  De Azole Resistance Management studie (Azorman): PCR based detection of azole resistance in A. fumigatus to improve patient outcome.
  Deze studie evalueert het huidige diagnostisch en therapeutisch beleid. Elke patiënt waarbij een BAL wordt gedaan kan hiervoor gevraagd worden (geen studiehandelingen; er wordt alleen toestemming voor gebruik van klinische data en restmateriaal van de BAL gevraagd)

  De Azole Resistance PCR Optimisation Study (ARPOS): Detection of Azole Resistance inducing mutations on DNA extracted directly from Plasma Or Serum of immunocompromised patients with an invasive aspergillus infection.
  Studie voor patiënten met een CT die erg verdacht is voor schimmelinfectie (halo sign, nodule(s) van >1cm, caviterende longafwijking). Eenmalige bloedafname (8 buisjes) om te onderzoeken of DNA extractie op groter volume serum of plasma opbrengst van diagnostische test verbetert.

Invasieve pulmonale aspergillose

Definities invasieve pulmonale aspergillose (IPA)

(Naar De Pauw B et al. EORTC/MSG consensus Clin Infect Dis June 2008, maar met toevoeging van suspected IPA als aparte klinisch relevante subgroep)

Aspecifieke longafwijkingen
Bij kleine aspecifieke haardvormige CT-afwijking(en) zonder pulmonale klachten, met negatieve Aspergillus antigeen test in BAL en/of serum, wordt geen antifungale therapie gestart. Herhaal HR-CT scan na 5 dagen als neutropenie en/of koorts persisteert en zodra pulmonale klachten ontstaan.

Behandeling IPA en invasieve schimmelinfectie (IFI)

In Nederland werd de voorbije 10 jaar een belangrijke toename van de resistentie van Aspergillus fumigatus tegen voriconazol vastgesteld. In 2017 bedroeg de landelijke resistentie 14% . Het hieronder beschreven beleid houdt daar rekening mee en neemt ook de ernst van de IPA mee in het beleid (bijv. kleine beperkte afwijking in 1 longkwab versus gedissemineerde infectie).

De behandeling van een patiënt met een bewezen of mogelijke IPA verloopt volgens bovenstaande figuren 1 en 2.
Uitzondering is de patiënt met een onmiddellijk levensbedreigende infectie (bv. cerebrale infectie of levensbedreigende longbloeding), de patiënt waar BAL niet mogelijk is en de patiënt met al heel uitgebreide afwijkingen op de initiële CT van de longen. Het beleid voor deze subgroep wordt apart beschreven..

1. Patiënt met ongecompliceerde IPA/IFI 

1. eerste keuze behandeling IPA (proven, probable, suspected) in afwachting van diagnostiek naar resistentie of na uitsluiten van resistentie middels resistentie PCR en/of kweek op BAL: voriconazol gedurende minstens 4 weken 
   • oraal (IV dosering is identiek):
     • 1 uur voor of 1 uur na de maaltijd (bioavailability 96%)
   • dosering voor patiënten met een gewicht van ≤100 kg:
     • dag 1: 2dd 6 mg/kg (afronden op 50 mg)
     • dag 2 t/m 7: 2dd 4 mg/kg (afronden op 50 mg)
     • onderhoudsdosis: 2dd 3 mg/kg met minimum van 2x 200 mg per dag
     • Dalspiegel meten op dag 10
     • indien oraal niet mogelijk, dan i.v., inlooptijd 1,5-2 uur (niet sneller dan 3 mg/kg/uur), zelfde dosis als oraal
     • tabletten van 200 mg en 50 mg, ampullen van 200 mg
   • dosering voor patiënten met een gewicht >100 kg: Dosering gebeurt aan de hand van het adjusted body weight (ABW) en altijd een spiegel op dag 3 meten bij deze patiënten
     • ABW (kg) = 0,4 x (TBW – IBW) + IBW,
     • Waarbij IBW staat voor ideal body weight
     • IBW van mannen in kilogram = 50 + 0,91 x (lengte in cm – 152)    
     • IBW van vrouwen in kilogram = 45 + 0,91 x (lengte in cm – 152)
     • Waarbij TBW staat voor total body weight (=het gemeten gewicht van de patiënt)
   • Na succesvolle behandeling met voriconazol wordt deze gecontinueerd. De behandelingsduur is minstens 4 weken, maar kan veel langer zijn wanneer er geen of onvoldoende herstel van immuniteit is (bijvoorbeeld na allogene stamceltransplantatie) en wordt ook bepaald aan de hand van radiologische follow-up (HRCT) 4 weken na start van de therapie.
2. Voriconazol
   • Bij nierfunctiestoornis en kreatinineklaring < 50 ml/min is voriconazol i.v. relatief gecontraïndiceerd, omdat er stapeling van het oplosmiddel cyclodextrine optreedt. Bij orale toediening is dit geen probleem. Isavuconazol kan wel i.v. gegeven worden bij ernstige nierinsufficiëntie
   • Bij leverfunctiestoornissen en Child-Pugh A en B cirrhose moet na dag 1 de dosis worden gehalveerd en aan de hand van serumdalspiegels de dosering worden aangepast
   • Vaak passagere visusstoornissen (tot 1 uur na gift).
   • Let op geneesmiddelen interacties (m.n. ciclosporine).
   • Leverenzymstijging mogelijk
   • Bij klinische toediening voriconazol 2-3 maal per week de lever- en nierfuncties controleren. Poliklinische controle frequentie individualiseren, afhankelijk van co-factoren.
   • Sunblock (factor 50 gebruiken op alle zongeëxposeerde lichaamsdelen)
3. Voriconazol spiegelbepaling
   Het is niet bewezen dat het systematisch doseren van voriconazol aan de hand van de serumspiegel de uitkomst verbetert. In de volgende scenario’s is wel plaats voor het meten van een dalspiegel:
   1. Bij alle patiënten: Op dag 10 (=3 dagen na verlagen van de dosering naar 3mg/kg per dag)
   2. Alle patiënten opgenomen op een IC (voor de 5^e gift, op dag 7 en daarna in overleg met apotheek)
   3. Patiënten waar mogelijk geneesmiddeleninteracties spelen
   4. Patiënten waar de absorptie van het oraal gegeven voriconazol onduidelijk is en intraveneuze toediening ongewenst is.
   5. Progressie van het klinisch beeld onder voriconazol therapie (ter uitsluiting van subtherapeutische spiegels als verklaring
   6. Levercirrose
   7. Mogelijk voriconazol spiegel-gerelateerde bijwerkingen (bv. hepatitis, visuele hallucinaties. NB deze bijwerkingen zijn vaak passagere.)

      Voriconazol dalspiegel streefwaarde ligt tussen 1.5 en 6 mg/L. Aanpassing van de dosering verloopt in overleg met de apotheek.

2. Overige patiënten

1. Patiënt met onmiddellijk levensbedreigende infectie (bv. gedissemineerde infectie, heel uitgebreide afwijkingen, ernstige longbloeding) of waar BAL niet mogelijk is of waar de resistentie diagnostiek op de BAL geen antwoord oplevert (bv. PCR niet gelukt)
   Voorkeursregime: Ambisome 3 mg/kg i.v. 1 dd in combinatie met voriconazol (dosering zoals hierboven)
   Alternatief:
   Echinocandine (dosering conform gekozen echinocandine) + voriconazol (dosering zoals hierboven)
2. Patiënt waar resistentie tegen voriconazol werd aangetoond
   Ambisome 3 mg/kg i.v. 1 keer per dag

Bij patiënten uit groep a wordt 7 tot 10 dagen na start van de antifungale therapie de CT herhaald. Bij patiënten uit groep b kan hiermee gewacht worden tot 2-3 weken na start van de therapie. Op dat moment kan dan aan de hand van de kliniek, de CT, de immuunstatus van de patiënt (persisterende neutropenie?, gebruik van immunosuppressiva?), de nierfunctie enz. besloten worden om de antifungale therapie conform figuur 1 en 2 aan te passen. Indien therapieaanpassing wordt doorgevoerd dan dient twee weken na deze therapieaanpassing een CT herhaald te worden.

Voor alle patiënten geldt: Indien de IPA diagnose bij de patiënt gepaard ging met een positief serum aspergillus antigeen, dan wordt het serum aspergillus antigeen de eerste 4 weken na de therapieaanpassing 1 keer per week gecontroleerd.

Er is geen geregistreerde orale behandeling voor voriconazol resistente A. fumigatus. De rationale van gebruik van posaconazol met hoge streefspiegels zoals vermeld in figuur 2 is de in vitro en dierexperimentele observatie dat een deel van de A. fumigatus stammen die voriconazol resistent zijn een posaconazol MIC van 0.25 tot 1 mg/L hebben en in een aspergillus diermodel nog behandeld kunnen worden met posaconazol op voorwaarde dat er voldoende hoge spiegels bereikt worden. De ervaring bij patiënten hiermee is beperkt. Een posaconazol spiegel tussen 3 en 4 mg/L wordt soms bereikt met de standaard dosering van 300 mg posaconazol (tabletten, geen drank!) 1 keer per dag (na opladen met 2 x 300 mg op dag 1). Meestal dient echter een hogere dosis gegeven te worden om deze hogere spiegels te bereiken (gemiddeld 2x 300mg per dag). 

Merk op dat posaconazol monotherapie niet als behandeloptie kan worden beschouwd wanneer de MIC van de gekweekte Aspergillus >1 mg/L is.

Meten van posaconazol spiegels en monitoring van bijwerkingen:

Een dalspiegel dient te worden gemeten voor de 5e gift, en daarna opnieuw voor de 5e gift na dosisaanpassing. De posaconazol spiegel neemt lineair toe met de toegediende dosis. Dat betekent dat verdubbelen van de dosering meestal tot verdubbelen van de spiegel leidt (bv.bij een patient die 300 mg per dag neemt en spiegel van 1.5 mg/L kan de dosering naar 2 x 300 mg per dag worden verhoogd. Om voorzichtig te werk te gaan wordt de dosis nooit met meer dan 300 mg per dag verhoogd.

Tijdens het instellen van de posaconazol dosering worden 2 keer per week ALAT, Gamma-GT, bilirubine, natrium, kalium, calcium, fosfaat, creatinine en bloedbeeld bepaald. Nadat een spiegel van ≥3 mg/L werd bereikt zonder bijwerkingen dan kunnen deze controles in frequentie worden verminderd.

Omdat zowel posaconazol als voriconazol (maar niet isavuconazol) de QT tijd kunnen verlengen wordt zodra een spiegel van 3 of hoger bereikt wordt eenmalig een ECG gedaan om QT verlenging uit te sluiten. Dit ECG dient bij patiënten die posaconazol oraal innemen ongeveer 5 uur na inname te worden verricht. Na i.v. toediening moet het ECG op het einde van het infuus worden gemaakt.

Men dient alert te zijn bij deze hoge spiegels posaconazol op evt. nog niet gekende bijwerkingen. In het bijzonder is waakzaamheid nodig met betrekking tot tekenen van hartfalen (een bijwerking die ook voor itraconazol, een erg op posaconazol gelijkend molecuul, is beschreven) of ernstige hypertensie. Indien dit zou ontstaan tijdens posaconazol en er geen duidelijke andere verklaring voor is dan dient posaconazol gestopt te worden.

IPA en voriconazol intolerantie
Voriconazol wordt meestal goed verdragen. Intolerantie wordt soms gezien in de vorm van hepatotoxiciteit, neuro-visuele bijwerkingen en rash/fototoxiciteit. Indien dit optreedt bij een patient met therapeutische voriconazol spiegels (1.5-5) of niet verbetert na verlagen van de dosis dan kunnen ze vaak wel met isavuconazol of posaconazol (tabletten, geen drank) worden behandeld.

Refractaire IPA
Radiologische progressie op het moment van repopulatie zonder klinische tekenen van progressie noodzaakt geen aanpassing van de behandeling

Progressie van probable of proven aspergillus:
Salvage therapie bij progressie van probable of proven aspergillus infectie tijdens behandeling met voriconazol (met adequate voriconazol spiegels): Nieuwe BAL ter uitsluiting dubbelinfectie en voriconazol vervangen door ambisome i.v. 3 mg/kg 1dd (bij sterke verdenking op een dubbelinfectie met een andere schimmel, bijvoorbeeld zygomyceten, dosering ambisome i.v. 5 mg/kg 1 dd) en ga na of er bij de afdeling infectieziekten een studie loopt voor deze patiëntengroep.

Progressie van possible aspergillus:
Bij possible aspergillose is de diagnose onzeker en bestaat de mogelijkheid dat het klinisch beeld door een andere schimmel wordt veroorzaakt of niet infectieus van aard is. Bij progressie van possible aspergillose onder voriconazol is het daarom van belang om diagnostiek te herhalen (aspergillus antigeen op serum en/of BAL, schimmelkweek BAL, weefseldiagnostiek) en voriconazol te vervangen door een antifungaal middel met een breder spectrum dat ook zygomyceten dekt (ambisome iv 5 mg/kg 1dd).

3. IPA en allogene SCT

• Bij een patiënt die tijdens remissie-inductie chemotherapie een IPA doormaakte en vervolgens een allogene stamcel transplantatie ondergaat wordt de behandeling met antifungale therapie minimaal voortgezet tot het moment van repopulatie. Vlak voor ontslag controle beeldvorming middels CT thorax. Indien daarop volledige resolutie van de IPA wordt vastgesteld dan kan de antifungale therapie gestaakt worden.

Candidiasis

Candidemie

Het betreft meestal een non-albicans spp., omdat de meeste patiënten fluconazol profylaxe krijgen.
Eerste keuze daarom: Micafungin 1 dd 100 mg i.v.

Daarna, afhankelijk van gevoeligheid van candida stroomlijnen naar:

• Fluconazol 1dd 400 mg (na oplaaddosering van 2 x 400 mg op eerste dag) of
• Voriconazol 2dd 200 mg p.o.  (na oplaaddosis op dag 1 van 4mg/kg 2 keer per dag) bij bewezen gevoeligheid van fluconazol-resistente stam. Daarna wordt dosering op geleide van dalspiegel die vanaf dag 4 gemeten kan worden zo nodig aangepast. 
• Een alternatief poliklinisch kan (off-label) intermittent toedienen van anidulafungin zijn waarbij er op maandag en woensdag eenmalig 200mg intraveneus wordt gegeven en op vrijdag 300 mg intraveneus
• Behandelduur altijd minstens 14 dagen vanaf de eerste negatieve bloedkweek en bij uitsluiten van strooihaarden (ogen) / ongecompliceerde candidemie. In geval van candidemie met C. krusei wordt behandeling met echinocandine bij nog actieve mucositis of neutropenie langer doorgezet tot herstel van deze. 

Secundaire profylaxe bij C. krusei

Bij patiënten die eerder een invasieve infectie met P. kudriavzevii (C. krusei) doormaakten en een volgende (bv. 2de remissie inductietherapie voor AML) of nieuwe hematologische behandeling zullen starten of een stamceltransplantatie zullen ondergaan waarbij er neutropenie en/of mucositis te verwachten valt, dan wordt er profylactisch een echinocandine gegeven.

Alleen toevoegen van amfotericine-B of nystatine aan de selectieve darm decontaminatie (SDD) kan niet als effectieve secundaire profylaxeworden beschouwd. Wanneer een echinocandine wordt gegeven als secundaire profylaxe dan is daarnaast geen orale profylaxe met fluconazol of amfotericine-B nodig.

Chronische gedissemineerde candidiasis (hepatosplenische candidiasis)

Bij bekende azolresistentie of voorbehandeling met fluconazol:

• Ambisome 3 mg/kg i.v. of
• Voriconazol bij bewezen gevoeligheid 2dd 200 mg (na oplaaddosis op dag 1 van 4mg/kg 2 keer per dag). Daarna wordt dosering op geleide van dalspiegel die vanaf dag 4 gemeten kan worden zo nodig aangepast  of
• Micafungin 1 dd 100 mg i.v.

Bij bewezen fluconazol gevoelige candida:

• Fluconazol 1dd 400 mg (na oplaaddosering van 2 x 400 mg op eerste dag)

Zygomycose (mucormycose)

Denk aan pulmonale zygomycose bij nodulaire intrapulmonale afwijkingen en negatief aspergillus antigeen in BAL. In het bijzonder bij multipele nodulaire afwijkingen en bij reversed halo sign.

Rhinocerebrale zygomycose: urgent consult voor debulking chirurgie.

• Ambisome B 5 mg/kg i.v. 1 x dd.
• Bij bewezen cerebrale betrokkenheid of bij progressie: overweeg verhogen naar 10 mg/kg i.v. 1 dd  en toevoegen van isavuconazol of posaconazol (dit laatste is off-label use)
• Orale vervolg behandeling na succesvolle behandeling met liposomaal amfotericine B of bij amfotericine-B gerelateerde toxiciteit (enkel na overleg met de consulent infectieziekten): isavuconazol of posaconazol (dit laatste is off-label use).