Kenmerken

• Gewrichtsbloedingen, spierbloedingen
• Spontane inwendige bloedingen
• Nabloeden na traumata en ingrepen
• Hersenbloedingen.

Aangeboren afwijkingen

• Hemofilie A
• Hemofilie B
• Andere stollingsfactordeficiënties: II, V, VII, X, XI, XIII
• A-/hypo-/dysfibrinogenemie

De diagnose is meestal al op jonge leeftijd gesteld. Vaak is de familieanamnese reden voor gericht onderzoek. Soms is de anamnese of een verlengde APTT reden voor gericht onderzoek. De APTT is niet gevoelig voor lichte deficiënties.

Aandachtspunten anamnese hemorragische diathese

• Sinds geboorte of later verkregen (aangeboren of verworven)
• Blauwe plekken (spontaan/na stoten/grootte)
• Bloeden uit wondjes (hoe lang/opnieuw bloeden na aanvankelijk stelping)
• Bloeden na ingrepen:
  • adenotonsillectomie
  • kiesextracties
  • bevalling
  • operaties:
    • ernst (transfusies, heroperatie, etc.)
    • duur (uren, dagen)
    • latent interval
• Gewrichtsbloedingen of spierbloedingen
• Menstruatie (menorragie):
  • ernst (leidend tot anemie, stolsels, ijzersuppletie gehad?, aantal verbanden per dag)
  • duur (dagen per maand)
• Slijmvliesbloedingen (tandvlees, neus, darm)
• Medicatie (NSAID, vitamine K antagonisten, nieuwe orale anticoagulantia, trombocytenaggregatieremmers/SSRI’s)
• Familieanamnese

Hemofilie

Het principe van de behandeling van deficiënties van stollingsfactoren is substitutie van de ontbrekende factor. Bij bloedingen dient z.s.m. met behandeling te worden gestart, voordat verdere diagnostiek wordt verricht.

Voor dit doel kan gebruik gemaakt worden van gezuiverde, uit plasmapools verkregen stollingsfactorconcentraten, of de tegenwoordig vaker gebruikte recombinant stollingsfactor producten. Als er een tekort aan vele factoren tegelijkertijd is, dan is toediening van vers plasma (FFP) geïndiceerd. Een overzicht van de verschillende stollingsproducten ziet u in tabel 3.6.

FFP behoort tot de kort houdbare bloedproducten en wordt dus geleverd via de bloedtransfusiedienst. Ook fibrinogeen (Fybriga®) wordt via de bloedtransfusiedienst uitgegeven. De overige producten zijn lang houdbare bloedproducten die overdag via het hemofilie-behandelcentrum en alleen ’s nachts via het hemostase-laboratorium worden geleverd. Tevens is er een beperkt voorraad op de Spoedeisende Hulp.

NB: Stollingsfactoren kunnen alleen na overleg met de hematoloog worden toegediend.

Tabel 3.6 Overzicht stollingsfactorprodukten

FACTOR	MERKNAAM	INDICATIES	BIJZONDERHEDEN
VIII	Aafact	Hemofilie A	Plasma
	Kogenate-Bayer	Hemofilie A	Recombinant
	Helixate-Nexgen	Hemofilie A	Recombinant
	Advate	Hemofilie A	Recombinant
	Refacto	Hemofilie A	Recombinant, B-domein deleted (alleen Sophia lokatie)
VIII/vWF	Haemate P	Von Willebrand	Plasma
	Wilate	Von Willebrand	Plasma
IX	Mononine	Hemofilie B	Plasma
	Immunine	Hemofilie B	Plasma
	Nonafact	Hemofilie B	Plasma
	Benefix	Hemofilie B	Recombinant
VII	F VII concentraat Baxter	Congenitale F VII deficiëntie	Plasma
VIIa	Novoseven®	Remmer tegen F VIII of F IX, F VII deficiëntie, Glanzmann thrombasthenie	Recombinant
XI	Hemoleven ®	F XI deficiëntie	Moeilijk te verkrijgen; niet op voorraad
XIII	Fibrogammin P®	F XIII deficiëntie	Plasma
Antitrombine	Antitrombine concentraat, Atenativ®	Antitrombine deficiëntie bij trombo-embolie en zwangerschap	Plasma
Fibrinogeen	Fybriga®	Geïsoleerd fibrinogeentekort	Plasma
		Dysfibrinogenemie
		Primaire fibrinolyse
4 Factoren concentraat (II, VII, IX en X)	Cofact®	Acuut couperen coumarines (VKA)	Plasma
Fresh Frozen Plasma	FFP	Gecombineerde stollingsfactor deficiënties (bijv. hemodilutie, ernstig bloedverlies), FXI deficiëntie	Plasma

Hemofilie A en B

Bij het schrijven van dit hoofdstuk is gebruik gemaakt van de Richtlijn diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostasestoornissen 2009. [Leebeek FWG, Mauser-Bunschoten EP, Eds. ISBN 978-90-8523-195-0]

Voor het doseren van F VIII en IX zijn de farmacokinetische parameters van belang, die zijn samengevat in tabel 3.7. De gegeven cijfers zijn gemiddelden, waarbij grote individuele afwijkingen mogelijk zijn die ook in de tijd kunnen verschillen. Het meest extreem is dit bij het optreden van een remmer (antistof tegen FVIII of IX). Daarom is het van belang dat voor elke ingreep van betekenis gemeten wordt of de opbrengst voldoende is. De ingreep kan pas worden gestart als de topspiegel van FVIII of IX bekend is!

Tabel 3.7 Farmacokinetiek van factor VIII en IX

	Factor VIII	Factor IX
In vivo opbrengst (recovery) (%)	80 – 100	30 – 50
(E/ml stijging per toegediende E/kg)	0.02	0.01
Halfwaardetijd (uren)	12 – 15	18 – 24

Profylactische behandeling

Indicaties

• Bloedingsfrequentie > 1x per 2 weken
• Recidiverende bloedingen in hetzelfde gewricht
• Chronische synovitis
• Intensieve fysiotherapie
• Sociale indicatie.

Dosering

• Streven naar F VIII of IX van 0.15 – 0.20 E/ml
• Dalspiegel > 0.01 E/ml
• F VIII: 2-3 x per week 20-40 E/kg
• F IX: 2x per week 40-80 E/kg
• Dosering aanpassen aan klinische situatie.

Substitutie bij bloedingen

In tegenstelling tot alle andere situaties in de hematologie, moet in geval van een bloeding bij een patiënt met hemofilie eerst het juiste stollingsproduct toegediend worden; pas daarna wordt zonodig uitvoerige diagnostiek gedaan.

De dosering en de behandelingsduur zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding. Richtlijnen voor de dosering vindt u in tabel 3.8.

De dosering van een stollingsfactorproduct dient altijd afgerond te worden op een hoeveelheid die samengesteld kan worden vanuit een of meerdere ampullen.

NB: Bij patiënten met milde hemofilie dient bij de berekening van de dosis rekening gehouden te worden met de aanwezige F VIII of IX restactiviteit (gewenste stijging = gewenste streefwaarde spiegel – restactiviteit).

Voorbeelden van behandeling

Hemofilie A

De toediening van één eenheid (E) F VIII / kg geeft een toename van circa 0.02 E/ml in het plasma van de patiënt. Indien een plasmaconcentratie van 0.5 E/ml is gewenst bij een patiënt met ernstige hemofilie van 70 kg, moet dus 70 x 0.5/0.02 = 1750 E/ml worden geïnfundeerd. Daar de halveringstijd van F VIII ongeveer 12 uur is, dient elke 12 uur de helft van de oplaaddosis toegediend te worden (875 E/ml) om de plasma F VIII concentratie te handhaven tussen 0.25 E/ml (dalspiegel) en 0.50 E/ml (piekspiegel). De dosis wordt afgerond naar boven, op geleide van de hoeveelheid FVIII in een flacon (bijv. naar 1000 E).

Hemofilie B

Bij hemofilie B zal de toediening van 1 E/ml F IX /kg een toename geven van circa 0.01 E/ml in het plasma. Indien een plasma concentratie van 0.5 E/ml gewenst is bij een patiënt van 70 kg met ernstige hemofilie B moet 70 x 0.5/0.01 = 3500 E worden geïnfundeerd. De halfwaardetijd van F IX bedraagt ongeveer 24 uur zodat toediening van de halve oplaaddosis eenmaal per dag voldoende is om de F IX spiegel tussen 0.25 en 0.50 E/ml te handhaven. Uiteraard wordt de dosering aangepast op geleide van de dal- en topspiegels van FVIII en FIX.

Tabel 3.8 Dosering F VIII en IX bij bloedingen

Ernst van de bloeding	Initiële dosis (E/kg, bolusinjectie)		Initiële streef plasmaspiegel (E/ml)	Onderhoudsdosis tijdens IT (E/kg)		Streef plasma dalspiegel tijdens IT (E/ml)	Streef plasmaspiegel tijdens CI (E/ml)
	FVIII	FIX		FVIII (2 dd)	FIX (1 dd)
Licht	15	30	0.3	–	–	–
Ernstig	25	50	0.5	12.5	25	>0.25	> 0.40
Levensbedreigend	50	100	1.0	25	50	>0.50	> 0.80
IT; intermitterende toediening, CI; continue infusie

Behandeling van bloedingen in specifieke situaties

Hemarthros

Naast substitutie kunnen immobilisatie, analgetica (geen NSAID’s), arthrocenthese en oefentherapie aangewezen zijn. In ongeveer 80% van de gevallen kan met één toediening toediening van stollingsfactoren (streef plasmaspiegel > 0.50 E/ml) worden volstaan. In geval van acute hemarthros gepaard gaande met ernstige zwelling en pijn moet de substitutie worden herhaald tot de zwelling is verdwenen of duidelijk is afgenomen. Hetzelfde geldt voor een bloeding in het heupgewricht waarbij de behandeling initieel veelal klinisch plaatsvindt in samenspraak met orthopeed en fysiotherapeut. Arthrocentese is niet zonder risico en meestal niet nodig. Bij een bloeding in het heupgewricht dient decompressie arthrocentese echter wel te worden overwogen teneinde mogelijke schade door belemmering van de bloedvoorziening van het caput femoris te voorkomen.

Spierbloeding

Spierbloedingen veroorzaken vaak ernstige schade en moeten agressief behandeld worden (streef plasmaspiegel > 0.50 E/ml). Door destructie van spieren en druk op zenuwen en bloedvaten kunnen ernstige functiestoornissen optreden, zoals bij bloedingen in onder- en bovenarm (bedreiging functie van de hand), bloeding in de kuit (kans op spitsvoet) of in de m. iliopsoas (n. femoralis uitval met parese van de m. quadriceps). Een iliopsoas bloeding dient te worden onderscheiden van bijvoorbeeld bloeding in het heupgewricht en van problematiek in de buikingewanden. In geval van een ernstige spierbloeding is gecontroleerde, intensieve substitutiebehandeling aangewezen en dient klinische behandeling te worden overwogen in samenspraak met de fysiotherapeut. De duur van de behandeling is meestal langer dan 3 dagen.

Hematurie

Hematurie komt veelvuldig voor ook zonder anatomische afwijking aan de urinewegen. Om obstruerende stolsels en kolieken te voorkomen dient ruime vochtinname plaats te vinden. Fibrinolyse remmers en DDAVP moeten worden vermeden. Indien de hematurie gedurende meerdere dagen aanhoudt of als er kolieken optreden, is substitutie geïndiceerd. Eén enkele dosis van 15 E FVIII/kg of 30 E FIX/kg is in de meeste gevallen voldoende (streefwaarde spiegel >0.30 E/ml). In geval van recidiverende hematurie is nader onderzoek door de uroloog geïndiceerd.

Hoofdtrauma

Hoofdtrauma is altijd reden voor onderzoek in het ziekenhuis. Zo spoedig mogelijk moet gestart worden met stollingsfactor substitutie via continue infusie (zie substitutie bij operatieve ingrepen) of via de intermitterende toediening, gevolgd door neurologisch onderzoek. Ook bij de lichte vormen van hemofilie moet gestreefd worden naar een plasmaspiegel van 1.00 E/ml. De substitutie wordt één of meerdere dagen voortgezet afhankelijk van het klinische beeld (tabel 3.9). Indien het trauma triviaal was, kan de patiënt naar huis. In alle andere gevallen is klinische observatie geïndiceerd. DDAVP is gecontraïndiceerd bij hoofdtrauma.

Tabel 3.9 Substitutie met F VIII en F IX bij hoofdtrauma (intermitterende toediening)

Ernst/aard van de bloeding	Initiële dosis (E/kg, bolus)		Initiële streef plasmaspiegel (E/ml)	Onderhoudsdosis tijdens IT (E/kg)		Streef plasma dalspiegel tijdens IT (E/ml)	Streef plasma spiegel tijdens CI (E/ml)
	FVIII	FIX		FVIII (2 dd)	FIX (1 dd)
Licht schedeltrauma (val van <50 cm hoogte; lichte klap tegen hoofd)	50	100	1.0	–	–	–	–
Matig/ernstig schedel-trauma (val van > 50cm hoogte/trap; forse klap tegen hoofd)	50	100	1.0	25	50	0.5 – 1.0 (2-3 dagen)	> 0.5 (2-3 dagen)
Ernstig schedeltrauma (commotio of contusio cerebri)	50	100	1.0	25	50	0.5 – 1.0 (3-10 dagen)	> 0.5 (3-10 dagen)
Intracraniële bloeding	50	100	1.0	25	50	0.5 – 1.0 (≥ 10 dagen)	> 0.8 (≥ 10 dagen)
IT= intermitterende toediening, CI= continue infusie

Oogletsels

Het is van groot belang reeds bij de geringste verdenking op bloeding substitutie met stollingsfactor te starten. De duur van de behandeling is gelijk aan die bij een hoofdtrauma (tabel 3.9, categorie “bloeding”). In deze gevallen mag geen DDAVP toegediend worden, ook niet aan personen met een lichte vorm van hemofilie A vanwege de kans op het optreden van door DDAVP veroorzaakte vasodilatatie.

Substitutie bij operaties

Electieve operaties moeten geprogrammeerd worden aan het begin van de week en niet al te vroeg ’s morgens.

Recent onderzoek naar het bestaan van een remmer moet negatief zijn. Voordat de patiënt naar de OK gaat moet de opbrengst van FVIII of FIX bekend zijn, zodat eventueel een extra dosering gegeven kan worden of de ingreep kan worden uitgesteld. De streefwaardespiegel voor de operatie is 0.80-1.0 E/ml. Op dag 2-5 na de ingreep dalspiegel 0.5-0.8 E/ml en vanaf dag 6 0,3-0,5 E/ml.  Postoperatief wordt nog minstens 7-10 dagen een onderhoudsbehandeling gegeven. Algemene richtlijnen voor de dosering staan in tabel 3.10. Continue toediening postoperatief heeft als voordeel stabiele spiegels en is veelal wat goedkoper dan intermitterende toediening. Een uitgebreid protocol is beschikbaar.

Tabel 3.10 Substitutie van F VIII en IX rond ingrepen

Ingreep	Initiële dosis (E/kg)		Onderhoudsdosis (E/kg) [streefwaarde, (dalspiegel E/ml)]		Behandelingsduur
	F VIII	F IX	F VIII (2dd)	F IX (1dd)
Kiesextractie	25 E/kg	50 E/kg	–	–	Eénmalig stollingsfactorconcentraat (evt herhalen bij meerdere extracties) 10 dagen tranexaminezuur, te starten avond voor de ingreep
Grote ingrepen	50 E/kg [1 E/ml]	100 E/kg [1 E/ml)	25 E/kg [0.5 E/ml]	50 E/kg [0.5 E/ml]	Minstens 7-10 dagen, afhankelijk van wondconditie, drains, hechtingen, etc.

Continue infusie

Er worden twee methoden van onderhoudsbehandeling toegepast. Van oudsher vindt toediening van stollingsfactor producten intermitterend plaats terwijl continue toediening van deze producten van meer recente datum is.

Ofschoon er geen gerandomiseerde studies voorhanden zijn die continue infusie (CI) van stollingsfactor concentraat vergelijken met intermitterende toediening (IT), verdient CI de voorkeur indien de substitutieduur naar verwachting ≥ 3 dagen zal bedragen (8,9,10). CI van stollingsfactoren heeft als doel stabiele hemostatische bloedspiegels van de ontbrekende stollingsfactor te bereiken. Hierdoor worden tijdelijke en mogelijk gevaarlijke episodes van lage bloedspiegels vermeden. Tevens is CI meer kosten-effectief dan intermitterende toediening.

Uit plasma bereide en recombinant stollingsfactor producten hebben een verschillende farmacokinetiek. Zo is de klaring van recombinant F VIII producten waarschijnlijk minder dan die van uit plasma bereide stollingsfactor producten (6,7,9). De klaring van recombinant F IX is daarentegen veel groter dan die van plasma producten (6).

Op basis van de klaring gemeten bij controle personen kan zowel voor plasma- als recombinant stollingsfactor producten op de eerste dag van CI een geschatte klaring van 4 ml/kg/uur worden gebruikt voor de berekening van de dosis voor een volwassen patiënt met hemofilie A of B (bij kinderen is de geschatte klaring groter en bedraagt 5 ml/kg/uur).

Dagelijkse aanpassing van de infusiesnelheid vindt plaats volgens de formule voor de klaring tijdens stabiele klinische toestand:

infusiesnelheid (E/kg/uur) = klaring (ml/kg/uur) x streefwaarde spiegel (E/ml).

Om tromboflebitis ter plaatse van de insteekplaats van de infuusnaald te voorkomen vindt via een zij-infuus tevens continue toediening van heparine (1000 E in 500 ml NaCl 0.9%/24 uur) plaats. In verband met de, hoewel zeer geringe, kans op heparine-geïnduceerde trombocytopenie, dient twee maal per week het trombocytenaantal gecontroleerd te worden.

DDAVP

Bij lichte vormen van hemofilie A is DDAVP vaak effectief. In alle situaties waarin DDAVP effectief is, geldt dezelfde dosering, en gelden dezelfde voorzorgsmaatregelen, indicaties en contra-indicaties als bij de ziekte van Von Willebrand.

Beleid prenatale diagnostiek, zwangerschap, partus en kind (protocol Erasmus MC)

Dit protocol is opgesteld in samenwerking met:
Dr. J.J. Duvekot, gynaecoloog
Dr. F. Petrij, klinisch geneticus
Dr. M.H. Cnossen, kinderarts-hematoloog

Draagster van hemofilie

Algemeen

Er zijn 2 aspecten van belang bij draagsters van hemofilie met een zwangerschap(swens). Allereerst kan de vrouw zelf een verlaging van een stollingsfactor hebben met daardoor een grotere kans op bloedingen bij ingrepen of partus. Daarnaast kan een zoon hemofilie hebben en een dochter kan draagster zijn.

Preconceptioneel

1. Indien de diagnose draagster van hemofilie duidelijk is en de DNA-mutatie verantwoordelijk voor de hemofilie in de familie bekend is, is het niet noodzakelijk dat de patiënt preconceptioneel wordt gezien door een hematoloog, gynaecoloog of klinisch geneticus
2. Indien er twijfel is over de diagnose (door patiënt of een arts) of de DNA-mutatie is nog niet bepaald, is het zinvol de vrouw te verwijzen naar het hemofiliespreekuur van de polikliniek hematologie (centrumlokatie), waar ze wordt gezien door een hematoloog en indien gewenst door een klinisch geneticus.
3. Wanneer een draagster geïnformeerd wil worden over pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD), dan kan zij door een klinisch geneticus verwezen worden. PGD wordt verricht in het UMCU, AMC, MUMC, en UMCG. Bij voorkeur wordt PGD met mutatiedetectie toegepast, waarbij alleen de niet-dragende embryo’s teruggeplaatst worden. PGD met geslachtsbepaling (alleen vrouwelijke embryo’s worden teruggeplaatst) is een alternatief. Voor PGD is het noodzakelijk dat de mutatie bij de draagster onderzocht is.

Prenatale diagnostiek

1. Invasieve prenatale diagnostiek is alleen mogelijk in geval van aangetoonde mutatie. Invasieve prenatale diagnostiek met mogelijkheid tot zwangerschapsafbreking wordt alleen verricht indien deze indicatiestelling binnen een multidisciplinair overleg is besproken (prenatale bespreking). Hierbij dienen bij voorkeur naast de gynaecologen en de klinisch genetici ook deskundigen van de afdeling Kindergeneeskunde en/of Hematologie aanwezig te zijn. Alvorens invasieve diagnostiek toe te passen, wordt het geslacht van de foetus bepaald door middel van foetale geslachtsbepaling in maternaal serum. Indien de zwangerschaptermijn het toe laat gaat de voorkeur uit naar een vlokkentest. Invasieve prenatale diagnostiek om daarmee de indicatie voor een atraumatische partus te stellen, kan plaatsvinden rond de 33^e à 34^e week. De uitslag kan binnen 2 weken bekend zijn.
2. Indien invasieve prenatale diagnostiek wordt verricht dient het stollingsfactorgehalte (FVIII of FIX) bij de vrouw boven de 0.50 U/ml te zijn. Indien <0.50 U/ml is, dient stollingsfactor concentraat te worden toegediend in overleg met de consulent Hematologie (**5507).

Zwangerschap

1. Voor advies en begeleiding van de zwangerschap dient patiënt verwezen te worden naar het hemofiliespreekuur van de polikliniek hematologie (centrumlokatie).
2. In het 3^e trimester (bij 30-32 weken) dient controle van FVIII of FIX plaats te vinden.
3. Alle patiënten worden besproken tijdens het zwangerenoverleg hemofilie, aanmelden via secretaresse hemofiliebehandelcentrum (toestel 34935 of hemofilie@erasmusmc.nl).
4. Afgesproken beleid wordt beschreven in de brief van de hematoloog in Elpado en gynaecoloog (als patiënt aldaar bekend is).

Indien bij 30-32 weken stollingsfactor VIII of IX > 0.50 U/ml

1. Geen maatregelen nodig voor moeder rondom de partus

Indien bij 30-32 weken stollingsfactor VIII of IX <0.50 U/ml

1. Patiënt wordt door de gynaecoloog verwezen naar het pre-operatief anaesthesie spreekuur in het Erasmus MC Sophia.
2. Indien de vrouw in partu is wordt de kinderarts-hematoloog op de hoogte gesteld: binnen kantooruren (**3182 of 06-10271734) (consulent kinderhematologie); op indicatie buiten kantoortijden de dienstdoende kinderarts-hematoloog (via portier op *990 of 010-7040704)
3. De hoeveelheid en frequentie van stollingsfactor suppletie gebeurt in overeenstemming met het vademecum hematologie in overleg met de hematoloog (**5507 of dienstdoende hematoloog)
4. Stollingsfactoren toedienen zoals beschreven in patiëntenbrief
   1. Stollingsfactoren te verkrijgen op de Spoedeisende Hulp Sophia (toestel 36157) na invulling van het formulier “aanvraag stollingsfactor-producten”
   2. Toedienen van stollingsfactoren anders dan beschreven in de patiëntenbrief kan in overleg met de consulent hematologie (**5507); de stollingsfactoren worden voorzien via het Hemofiliebehandelcentrum van de centrumlokatie (toestel 40113, 06-12623034) of buiten kantooruren via het hemostase laboratorium of de spoedeisende hulp van het Sophia Kinderziekenhuis
5. Regionale anesthesie (spinaal, epiduraal) is in principe toegestaan bij factor VIII of FIX > 0.50 U/ml.
6. Bij een fluxus post-partum moet er stollingscorrectie plaatsvinden met DDVAP of stollingsfactoren in overleg met de consulent hematologie (** 5507) of met de dienstdoende hematoloog (via telefoniste)
   1. DDAVP alleen bij draagster van hemofilie A en bij eerder aangetoonde goede respons op DDAVP, na afklemmen van de navelstreng, dosis 0.3 microgram/kg i.v. in 50 ml NaCl 0.9% in 30 min. DDAVP komt niet in de borstvoeding terecht. DDAVP is aanwezig op de afdeling Verloskunde in de medicijnkoelkast op 4 midden.
   2. stollingsfactoren staan op de Spoedeisende Hulp Sophia (toestel 36157) (formulier “aanvraag stollingsfactor-producten” invullen)
7. Indien (preventieve) suppletie van stollingsfactoren in het kraambed noodzakelijk is, staat dit in de patiëntenbrief van de hematoloog; bij vragen overleggen met consulent hematologie centrumlokatie (** 5507).
8. Op indicatie postpartum tranexaminezuur (zie brief hematologie); dosering 4x daags1 gram per os, minimaal 7 dagen en tot het bloedverlies duidelijk minder is. Tranexaminezuur gaat over in de moedermelk, maar een invloed op de pasgeborene is niet waarschijnlijk.

Beleid rondom partus voor kind met (mogelijk) hemofilie

1. Elk kind dat (mogelijk) hemofilie  heeft is een indicatie voor een atraumatische partus. Onder een atraumatische partus wordt verstaan:
   1. in principe vaginale bevalling, alleen in uiterste nood een vaginale kunstverlossing (met name geen vacuumextractie);
   2. laagdrempelig besluiten tot sectio
   3. geen vaginale stuitbevallinggeen langdurige uitdrijving (> 1 uur)
   4. geen micro bloed onderzoek (MBO)
   5. geen caputelectrode
2. Indien navelstrengbloed voor bepaling FVIII of FIX moet worden afgenomen staat dit beschreven in de patiëntenbrief. Bloed opvangen in citraatbuis (blauwe dop) en zo spoedig mogelijk (binnen 30 minuten) afleveren op het Hemostase Laboratorium, Nc-807 . Buiten kantooruren: bloed zo spoedig mogelijk (binnen 30 minuten) afleveren bij het Hemostase Laboratorium, Nc-807. Indien medisch noodzakelijk acute bepaling in overleg met dienstdoende kinderarts-hematoloog.
3. Routine consult kinderarts-hematoloog direct post-partum.
4. Vermijd i.m. injecties neonaat zolang stollingsuitslagen niet bekend zijn.
5. Neonaat met ernstige hemofilie (FVIII< 0.01 U/ml of FIX <0.01 U/ml): 24 uur klinische observatie op kraamafdeling.
6. Bij verdenking op neonatale bloeding in overleg met (dienstdoende) kinderarts-hematoloog stollingsfactoren toedienen, af te halen op de spoedeisende hulp Sophia.
7. Bij de partus van een (mogelijke) draagster van hemofilie zijn geen maatregelen nodig. Het advies is wel een partus in een ziekenhuis. Geadviseerd wordt een afspraak te maken in het eerste levensjaar voor bepaling van het factor VIII- / factor IX-gehalte.

Belangrijke telefoonnummers
Kinderarts-hematoloog	06-10271734 of via telefoniste (*990)
Hemofiliebehandelcentrum kinderen	06-12945960
Spoedeisende Hulp Sophia	36157
Consulent hematologie volwassenen	**5507
Dienstdoende hematoloog volwassenen	via telefoniste (*990)
Polikliniek hematologie volwassenen	34615
Hemofiliebehandelcentrum volwassenen	40113 / 06-12623034
Secretaresse hemofiliebehandelcentrum volwassenen	34935
Hemostase Laboratorium (Nc-807)	*835553, 33204
Polikliniek Verloskunde	33596
Polikliniek Prenatale diagnostiek	36917
Polikliniek Klinische genetica	36915

Overige erfelijke stollingsfactordeficiënties

Overige erfelijke stollingsfactordeficiënties zijn uiterst zeldzaam. Voor sommige is een gezuiverd preparaat beschikbaar, voor andere niet. Beschikbare preparaten vindt u in tabel 3.6

Als er geen geschikt preparaat beschikbaar is, kan vers bevroren plasma (FFP) gebruikt worden als universele bron van stollingsfactoren. Voor de behandeling zie tabel 3.11.

Tabel 3.11 Behandeling van zeldzame stollingsfactor deficiënties

Deficiëntie	Hemostatische factor level	Behandeling	Opmerking
Fibrinogeen	0.8 g/l	Fybriga® 1 gram geeft stijging van ± 0.15 g/l, streefwaarde >1.0 g/l	NB: let op risico veneuze trombose
Factor II	0.20-0.30 U/ml	Prothrombine complex (Cofact) Dit bevat 15 U/ml factor II. 1 U/kg geeft stijging van 1,5% (0.015 U/ml) factor II
Factor V	0.25 U/ml	Vers plasma (FFP) 15-20 ml/kg daarna 5 ml/kg elke 12-24 uur op geleide van F V spiegels streefwaarde >0.20 U/ml
Factor VII	0.10 U/ml	Factor VII (Baxter) of Recombinant F VIIa 15-30 μg/kg toegediend elke 4-6 uur, of via continue infusie	Klinisch beeld sterk wisselend
Factor X	0.15-0.20 U/ml	Vers plasma (FFP) 10-15 ml/kg, gevolgd door 5-10 ml/kg elke 24 uur Evt. Cofact Streefwaarde >0.15 U/ml	T ½ F X 40 h
Factor XI	> 0.30 U/ml voor kleine ingreep > 0.45 U/ml voor grote ingreep	Vers plasma (FFP) 20 ml/kg gevolgd door 15-20 ml/kg elke 24 uur Hemoleven (FXI concentraat); 1 U geeft ongeveer 0.02 U/ml stijging FXI	Concentraat moeilijk verkrijgbaar T ½ 50 uur
Factor XIII	1-3%	Fibrogammin 50-75 U/kg	Lange halfwaardetijd 8-12 dagen

Verworven hemofilie / remmer tegen F VIII of IX

Remmers tegen stollingsfactoren zijn antistoffen tegen de betreffende factor, meestal F VIII of IX. Deze antistoffen kunnen ontstaan bij patiënten met een bekende congenitale hemofilie. Het betreft dan allo-antistoffen, geïnduceerd door de toegediende stollingsfactoren die als vreemd herkend worden.

Bij patiënten zonder hemofilie kunnen auto-antistoffen ontstaan tegen stollingsfactoren. Dit leidt tot een verworven hemofilie, een ziektebeeld dat geïsoleerd voorkomt, maar ook vaak in het kader van een andere aandoening, zoals reumatoïde artritis, auto-immuunziektes, lymfomen en andere maligniteiten. Het kan ook optreden na een zwangerschap en bij gebruik van medicamenten (bijv. anti-epileptica) De antistoftiter wordt uitgedrukt in Bethesda Units. 1 Bethesda Unit (BU) is gedefinieerd als de hoeveelheid remmer die de F VIII activiteit in een mengsel van plasma van de patiënt en normaal plasma halveert in 2 uur tijd.

Indien er een verdenking is op verworven hemofilie, dient er altijd direct laboratorium diagnostiek in het ErasmusMC te worden verricht. Er mogen geen invasieve ingrepen worden verricht totdat de diagnose is gesteld en een behandelplan is opgesteld. Behandeling vindt alleen plaats in een gespecialiseerd hemofiliebehandelcentrum.

De behandeling van remmende antistoffen tegen een stollingsafctor is tweeledig en bestaat uit remissie-inductie van de remmer en uit suppletie van stollingsfactorprodukten bij bloedingen of ingrepen.

Remissie-inductie van remmers

Bij allo-antistoffen (remmers bij patiënten met congenitale hemofilie):

• Immuuntolerantie-therapie (ITI) bij remmers tegen FVIII. Dit gebeurt altijd in overleg met een hematoloog. Deze behandeling is erg duur en wordt alleen in zeer bijzondere situaties toegepast
• In Nederland gebruiken wij het van Creveld protocol (zie ook richtlijn hemofilie, 2009; hoofdstuk 7; pagina 73-91)
  • ITI zo vroeg mogelijk starten, maar indien mogelijk wachten tot remmertiter is gedaald naar <10 BU
  • 25-50 IE/kg om de dag
  • Vermindering van de dosering telkens als de factor VIII recovery >30% is
  • Voortzetten tot een profylactische dosering van 10-15 IE/kg is bereikt
• Meestal wordt binnen 6-12 maanden tolerantie bereikt, indien na 33 maanden geen respons is bereikt, stoppen met ITI

Bij hemofilie B en antistoffen treden vaak ernstige allergische reacties op. Hierdoor is ITI niet mogelijk. Ook is er een gering slagingspercentage.

Bij auto-antistoffen (verworven hemofilie):

• Prednison 1 mg/kg gedurende 3 weken, dan voorzichtig uitsluipen.
• Bij falen Prednison alleen (geen daling BU na 2-3 weken), prednison continueren en Cyclofosfamide 2 mg/kg toevoegen.
• Bij falen evt. Rituximab  (375 mg/m2, 1 x / week gedurende 4 weken) of  andere immuunsuppressiva overwegen.

Behandeling van bloedingen

De keuze van het stollingsproduct hangt af van de ernst van de bloeding en de remmertiter. De specifieke indicaties staan in tabel 3.12 samengevat.

Soms kan een patient, bijvoorbeeld een milde hemofiliepatient met een remmer, worden behandeld met DDAVP. Bij verworven hemofilie is dit meestal niet mogelijk en dienen factor VIII bypassing agents te worden gebruikt.

In geval van lage remmer titer (< 5 BU) kan hoge dosis FVIII worden toegediend in een dosis die wordt berekend middels de volgende formule:

	2x BW (in kg) x 80 x (100-Ht) x BU
Dosis (U) =	_____________________________
	100

De hierboven berekende dosis is nodig om de aanwezige remmers te neutraliseren, hierna kan in principe met de normale dosering worden doorgegaan (een of tweemaal daagse toediening van factorconcentraat).

Er dient altijd een dal- en topspiegel te worden geprikt, alsmede een spiegel na 3 en 6 uur, i.v.m. de verkorte halfwaarde tijd. (Voor verdere informatie zie remmer protocol).

Tabel 3.12 Behandeling bloedingen bij F VIII remmers

Produkt	Specifieke indicaties	Opmerkingen
Hoge dosis F VIII	Bloedingen die slechts kortdurend behandeling vereisen bij een remmer met een lage titer (< 5 BU).	Behandeling leidt soms tot hogere remmer titer (anamnestische respons).
r F VIIa (NovoSeven®)	Bloedingen bij patiënten met remmers waarvoor geen hoge dosis F VIII geïndiceerd is.	Mogelijk trombogeen.
FEIBA	Bloedingen bij patiënten met remmers waarvoor geen hoge dosis F VIII geïndiceerd is.	Cave trombogeen effect. Coronair lijden is contra-indicatie.

Recombinant factor VIIa (Novoseven®)

De toediening dient alleen plaats te vinden na overleg met de dienstdoende hematoloog met ervaring op het gebied van hemostase en trombose.

Indicaties

• Ernstige of levensbedreigende bloeding bij patiënten met remmer tegen factor VIII of IX (zowel aangeboren als verworven).
• Levensbedreigende bloedingscomplicatie bij patiënt met onbehandelbare onderliggende stollingsafwijking (bijv. Glanzman thrombasthenie, niet reagerend op trombocyten transfusie).

Contra-indicaties

• Niet voldoen aan bovenstaande criteria.
• Manifeste trombose.
• Bekende overgevoeligheid voor muis-, hamster- of rundereiwit.

Dosering

Bolus injectie van 90 μg/kg i.v., te herhalen na 2-3 uur. Daarna na 4-12 uur, afhankelijk van de respons. Soms kan met 1-3 toedieningen worden volstaan. De duur van toediening is afhankelijk van de ernst van de bloeding en de indicatie voor toediening.

De afleveringsflacons zijn van 1 mg, 2 mg en 5 mg. De dosering moet op hele flacons worden afgerond! (Voorbeeld: patiënt 75 kg: 75 x 90 = 6750 μg = 6.8 mg af te ronden naar 7 mg).

Continue infuus

• Indien gekozen wordt voor een continue toediening, bijv. bij ernstige bloedingen of bij operaties, dient direct na de bolus te worden gestart met continue infuus in een dosering van 17 μg/kg/uur i.v.
• Voor een patiënt van 75 kg is dit 75 x 17 = 1275 µg/uur = 1.28 mg per uur. De concentratie van een opgeloste flacon bedraagt altijd 1 mg/ml. Dus voor deze patiënt pompstand 1.3 ml per uur.
• De houdbaarheid van de oplossing is meer dan 12 uur. Het beste is om de oplossing via een perfusorpomp toe te dienen en voor ongeveer 12 uur medicatie klaar te maken.
• Via een paralellijn loopt naast de Novoseven ook een NaCl 0.9% infuus met een kleine hoeveelheid Heparine om lokale tromboflebitis tegen te gaan. 480 ml NaCl 0.9% over 24 uur (20 ml/uur) met daaraan toegevoegd 1000 EH Heparine.
  NB: geen Heparine aan de factor VIIa toevoegen.

Toedieningswijze

Zie hiervoor het verpleegkundig protocol, te verkrijgen tijdens kantooruren via het Hemofiliebehandelcentrum, toestel 40113 (hemofilieverpleegkundigen) of daarbuiten via het hemostase-laboratorium Erasmus MC, toestel 33204 of zoemer *835553.

Bijwerkingen

Trombotische complicaties (mogelijk), diffuse intravasale stolling (in geval van verhoogd tissue factor in bloed), nierinsufficiëntie, ataxie, leverfunctiestoornissen, cerebrovasculaire stoornis, angina pectoris, atrium aritmie, shock. Er is zelden acuut myocardinfarct beschreven na toediening.

Laboratoriumonderzoek

• DIC pakket, factor VII, spijtplasma
• Tijdstippen: direct voor, 15 min. na de bolus en 3 uur na bolus toediening. Daarna éénmaal per dag. Hiervoor is nodig: 3 citraat buizen van 4.5 ml (grote buizen, blauwe dop) en 1 EDTA buis 2 ml (paarse dop).

Levering Novoseven

Novoseven is voorradig op het Hemofiliebehandelcentrum van de Centrumlokatie (toestel 40113) en buiten kantooruren te verkrijgen via het hemostase-laboratorium (toestel 33204 of via de telefoniste). Er dient altijd vooraf overleg geweest te zijn met de dienstdoende hematoloog.