Menu

Inhoudsopgave

Maligne plasmacelziekten

Version:
2
Revision date:
5 augustus 2024

Maligne plasmacelaandoeningen zijn het gevolg van de aanwezigheid van monoklonale plasmacellen die als een maligne tumor moeten worden beschouwd. Een kenmerkende eigenschap van maligne plasmacel aandoeningen is in veel gevallen de aanwezigheid van een monoklonaal proteïne in serum en/of urine.

Een monoklonaal proteïne (M-component) is een monoklonaal immunoglobuline (fragment) in het serum of urine. Dit kunnen zijn IgA, IgG, IgM zware ketens met kappa of lambda lichte ketens, lichte ketens alleen of (zelden) IgD of IgE.

De belangrijkste ziektebeelden waarbij een M-proteine geproduceerd wordt zijn:

  • Multipel Myeloom (Morbus Kahler) (met name IgG en IgA, zeldzamer lichte keten multipel myeloom (LCD), IgD, IgE)
  • Smoldering myeloma (SMM)
  • Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) (= benigne monoklonale gammopathie)
  • POEMS
  • AL Amyloidose
  • Maligne lymfoom: met name lymfoplasmacytair lymfoom (Morbus Waldenström) (IgM)

Onderzoek

Wanneer bepaling van M-component?

Het beleid t.a.v. diagnostiek van M-componenten is gebaseerd op criteria opgesteld door “The International Myeloma Working Group” (Rajkumar et al., Lancet Oncology 2014).

Bij een hoog totaal eiwit of klinische verdenking op hematologische maligniteit wordt een eiwitspectrum verricht. Hierbij kan gericht om detectie van M-component in serum en/of urine worden gevraagd.

Bij toeval vastgestelde M-component

Laag risico groep: monoklonaal IgG < 15 g/l en normale FLC ratio en geen afwijkende bevindingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek passend bij multipel myeloom of amyloïdose: beperkt onderzoek; bloedbeeld, kreatinine, calcium, kwalitatieve urine eiwit bepaling.

Intermediaire of hoog risico groep: monoklonaal IgG > 15 g/l, IgA of IgM, een abnormale FLC ratio, ROTI of (een verdenking op) amyloïdose: verder onderzoek als hieronder beschreven.

  • Volledig bloedbeeld.
  • Totaal eiwit en eiwitspectrum, immunofixatie, kwantificeren M-component en overige immunoglobulinen.
  • Serum vrije lichte keten (light-chain) kwalitatief en kwantitatief.
  • Serum β2-microglobuline, albumine.
  • Monoklonale lichte ketens in urine, kwantificeren in 24-uurs urine.
  • Cryoglobulinen, koude agglutininen.
  • APTT/PT INR (zes weken geldig).
  • Kreatinine, calcium + kreatinine klaring.
  • Beenmergaspiraat (1 cc) voor morfologie, tezamen met perifeer bloed uitstrijk.
  • Beenmerg biopsie voor PA.
  • Beenmerg plasmacel cytogenetica en FISH (5 cc). Beenmerg plasmacel immunofenotypering (2 cc).
  • Beenmerg voor gen-expressie microarray (SKY92) (5-10 cc).
    • Overweeg materiaal voor biobank af te nemen bij diagnose (MM, MGUS of SMM).
  • CT-skelet, indien geen afwijkingen aanvullend MRI-WK.
  • Bij ernstige neuropathie bij diagnose overweeg diagnose POEMS/AL amyloidose: PNP score lijst (PNP vragenlijst patiënt), oriënterend neurologisch onderzoek, o.a. reflexen, orthostatische hypotensie op indicatie. Eventueel bij ernstige neuropathie pijn met onduidelijkheid oorzaak PNP consult neuroloog.
  • Bij IgM opwerklijst stadiëring voor NHL volgen.
  • Virologie afnemen (hepatitis B, hepatitis C, HIV).

Om de prognose van een patiënt met multipel myeloom vast te stellen zijn er verschillende risicoclassificaties beschikbaar, zie Prognostische factoren.

Bij herstagering voor recidief behandeling van Multipel Myeloom, Plasmacytoom of Plasmacel leukemie:

  • Volledig bloedbeeld.
  • Totaal eiwit en eiwitspectrum, immuno-electroferese en immunofixatie, kwantificeren M-component en overige immunoglobulinen.
  • Serum vrije lichte keten kwalitatief en kwantitatief.
  • β2-microglobuline, albumine, LDH.
  • Monoklonale lichte ketens in urine, kwantificeren in 24-uurs urine, en immunofixatie.
  • Kreatinine, calcium.
  • Beenmergaspiraat voor morfologie, tezamen met perifeer bloed uitstrijk (extra afname voor biobank of studies).
  • Beenmerg plasmacel cytogenetica en FISH (5 cc).
  • Beenmerg plasmacel immunofenotypering (2 cc).
  • Optioneel: beenmerg voor gen-expressie microarray (SKY92) (5-10 cc).
  • CT skelet.

Bij follow-up van een onbehandeld Smoldering Myeloom:

  • In het algemeen follow-up 4-6 x per jaar, indien M-component stabiel en geen ROTI.
  • Volledig bloedbeeld.
  • Vervolgen vastgestelde M-component (dit kan serum FLC betreffen) en overige immunoglobulinen.
  • Kreatinine, calcium, albumine.
  • Cryoglobuline, koude agglutininen, indien eerder aanwezig.
  • CT skelet op indicatie/bij klachten.

Bij follow-up van een onbehandelde MGUS:

  • Afhankelijk van de MGUS risicostratificatie* follow-up 1-2 x per jaar, mits M-component stabiel, geen ROTI, en geen klinische aanwijzingen voor amyloidoise of monoclonal gammopathy of clinical significance (MGCS). 
  • Volledig bloedbeeld.
  • Vervolgen vastgestelde M-component (dit kan serum FLC betreffen) en overige immunoglobulinen.
  • Kreatinine, calcium, albumine.
  • Cryoglobulinen, koude agglutininen, indien eerder aanwezig.
  • CT skelet op indicatie/bij klachten.

* MGUS risicofactoren zijn: abnormale FLC ratio; serum M-proteine >15 g/l; non-IgG M-proteine; indien 0 risicofactoren, progressie MGUS naar MM 0.25% per jaar; indien ≥1 risicofactor: risico 2-3% per jaar. Derhalve controles respectievelijk 1 vs 2-3x per jaar.

Classificatie

Diagnostische criteria (IMWG)

Voor de indeling van maligne plasmacelaandoeningen zijn criteria opgesteld en recentelijk aangepast door de “The International Myeloma Working Group”. (Lancet oncology, 2014 Nov;15(12):e538-48). In en buiten studieverband zullen deze aangepaste criteria worden gehanteerd.

Hierin worden voor de (pre-)maligne plasmacelaandoeningen de volgende entiteiten onderscheiden:

Symptomatisch Multipel Myeloom

Klonale beenmerg plasmacelpopulatie ≥ 10% (bij voorkeur het beenmergbiopt gebruiken voor bepaling plasmacelpercentage) of PA bewezen bot- of extramedullair plasmacytoom, èn één of meer van de volgende afwijkingen, myeloma defining events (MDEs):

  • myeloom gerelateerde orgaanschade:
    bewijs van orgaanschade die kan worden toegeschreven aan de onderliggende plasmaceldyscrasie, waaronder één of meer van de volgende afwijkingen (CRAB criteria):

    • Hypercalciëmie*: serum calcium > 0.25 mmol/L (> 1 mg/dL) hoger dan de ULN of > 2.75 mmol/L (> 11 mg/dL) * Het gemeten serum Ca corrigeren met 0.25 mmol/l per 10 g/l albumine lager dan 40 g/l
    • Nierfunctiestoornissen: kreatinine klaring < 40 mL per min of serum creatinine > 177 μmol/L (> 2 mg/dL)
    • Anemie: hemoglobine < 6.2 mmol/L (of 1.2 mmol/L onder de onderste normaalwaarde)
    • Botlaesies: een of meer botlaesies op CT skelet, of PET-CT
  • aanwezigheid van één of meer van de volgende biomarkers van snelle progressie naar MM (SLIM criteria):
    • Klonale beenmerg plasmacelpopulatie, percentage ≥ 60%
    • involved:uninvolved serum free light chain ratio ≥ 100
    • >1 focale laesie op MRI (elke focale laesie moet ≥ 5 mm zijn)

Non-IgM Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS)

  • M-proteine in serum < 30 g/L
  • Klonale beenmerg plasmacellen < 10%
  • Geen myeloma defining events (MDE), geen amyloïdose

IgM Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (IgM-MGUS)

  • IgM M-proteine in serum < 30 g/L
  • Lymfoplasmacytaire infiltratie beenmerg < 10%
  • Geen anemie, constitutionele symptomen, hyperviscositeit, lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, of andere eindorgaan schade dat aan de lymfoproliferatieve aandoening kan worden toegeschreven.

Lichte keten Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS)

  • Abnormale FLC ratio (< 0.26 or > 1.65).
  • Verhoogd level van betrokken lichte keten, verhoogde κ FLC in patiënten met >1.65 en verhoogde λ FLC in patiënten met ratio < 0.26.
  • Geen zware keten M-component expressie bij immunofixatie.
  • Klonale beenmerg plasmacellen < 10%.
  • Geen MDE, geen amyloïdose.
  • Urine M-proteine < 500 mg/24 uur.

Smoldering Multipel Myeloom (SMM)

  • M-proteine in serum ≥ 30 g/L en/of urine M-proteine ≥ 500 mg/24 uur en/of klonale plasmacellen 10-60% in beenmerg.
  • Geen MDE of amyloïdose.

Non-secretoir Multipel Myeloom (non-secernerend multipel myeloom)

  • Geen M-proteine in serum en/of urine met immunofixatie.
  • Klonale plasmacellen in beenmerg ≥ 10% of PA bewezen plasmacytoom.
  • Aanwezigheid van tenminste 1 van de MDE.

Solitair Plasmacytoom

  • PA bewezen solitaire laesie in bot of weke delen bestaande uit klonale plasmacellen.
  • Solitair gebied met botdestructie door klonale plasmacellen.
  • BM aspiraat: geen klonale plasmacellen.
  • Overigens normaal skelet op CT of MRI (behoudens de primaire solitaire laesie).
  • Geen MDE behoudens de solitaire botlaesie.
  • NB progressie naar MM circa 10% binnen 3 jaar.
    • Risico score voor progressie onder hoofdstuk behandeling 

Solitair Plasmacytoom met minimale beenmerg betrokkenheid

  • PA bewezen solitaire laesie in bot of weke delen bestaande uit klonale plasmacellen.
  • Solitair gebied met botdestructie door klonale plasmacellen.
  • BM aspiraat <10% klonale plasmacellen.
  • Overigens normaal skelet op CT of MRI (behoudens de primaire solitaire laesie).
  • Geen MDE behoudens de solitaire botlaesie.
  • NB progressie naar MM circa 60% (bot plasmacytoom) en 20% (weke delen plasmacytoom) binnen 3 jaar.

Multiple Solitaire Plasmacytomen

  • Meerdere gebieden met botdestructie of klonale plasmaceltumoren.
  • BM aspiraat geen klonale plasmacellen.
  • Geen MDE behoudens de botlaesies.

Plasmacelleukemie

  • In leukocytendifferentiatie perifere bloed ≥ 5% plasmacellen

Systemische AL amyloidose

Zie ook, Amyloidose.

  • Aanwezigheid van een amyloid-gerelateerd systemisch syndroom (orgaanbetrokkenheid o.a. nier [bijv nefrotisch syndroom], lever, hart, gastro-intestinaal, perifere zenuwen).
  • Aanwezigheid amyloid aangetoond met Congo rood kleuring in een van de betrokken organen (buikvetbiopt, beenmerg, orgaanbiopt).
  • Bewijs van lichte keten betrokkenheid met mass spectometrie of immunohistochemie (in 70% lambda), èn:
  • Bewijs van een monoklonale plasmaceldyscrasie (serum of urine monoklonaal eiwit, abnormale FLC, of klonale PC in het beenmerg).

Er moet aan alle vier de criteria voldaan worden voordat de diagnose AL amyloidose gesteld kan worden. Het valt te overwegen bij een hoge verdenking op amyloidose maar niet aantonen van amyloiddeposities in PA deze te reviseren in een expertisecentrum (UMCG, UMCU). 

POEMS

  • Aanwezigheid van polyneuropathie (typisch demyeliniserend) en monoklonale plasmaceldyscrasie (bijna altijd lambda lichte ketens).
  • En één van de volgende 3 major criteria:
    1. Sclerotische botlaesies
    2. Morbus Castleman
    3. Verhoogde VEGF waarde§
  • En één van de volgende 6 minor criteria:
  1. Organomegalie (splenomegalie, hepatomegalie, lymfadenopathie)
  2. Extravasculaire volume overload (oedeem, pleuravocht, ascites)
  3. Endocrinopathieψ (bijnier, schildklier, hypofyse, gonadale as, bijschildklier, alvleesklier)
  4. Huid afwijkingen (hyperpigmentatie, hypertrichose, glomeruloid haemangiomata, plethora, acrocyanose, flushing, witte nagels)
  5. Papiloedeem
  6. Thrombocytose/polycythemia
  • Daarnaast kunnen de volgende symptomen aanwezig zijn: gewichtverlies, hyperhydrosis, pulmonale hypertensie/restrictieve longziekte, trombose, diarree, vitamine B12 deficientie

§ De brondata vermelden geen optimale cut-off voor verhoogde VEGF waarde. Geadviseerd wordt om een VEGF level als verhoogd te beschouwen als het 3-4 x de ULN is. Een serum VEGF van 200pg/ml is 95% specifiek en 68% sensitief en een VEGF van 1920 pg/ml is 98% specifiek en 73% sensitief voor de diagnose.
ψBij endocrinopathie zijn andere afwijkingen dan diabetes en schildklierafwijkingen nodig om endocrinopathie vast te stellen, omdat deze aandoeningen frequent voorkomen in de bevolking.

Prognostische factoren

International Staging System (ISS)
Calculator: Multiple Myeloma International Staging System (ISS) (mdcalc.com)
Stadium serum β-2-microglobuline Albumine Overleving (m)
I <3.5 mg/L ≥ 35 g/L 62
II Geen stadium I of III   44
III ≥ 5.5 mg/L   29

Op basis van klinische criteria is de Revised International Staging System (R-ISS) opgesteld. Calculator: Revised Multiple Myeloma International Staging System (R-ISS) (mdcalc.com)

Revised ISS (Palumbo et al, J Clin Oncol, 2015 Aug 3. pii: JCO.2015.61.2267)
  R-ISS I R-ISS II R-ISS III
Parameters ISS stage I
geen high-risk CA
normaal LDH (≤ ULN)		 Overig (niet R-ISS I of R-ISS III) ISS stage III
high-risk CA*
verhoogd LDH (>ULN)
Mediane OS
(mediane FU 46 mnd)		 Niet bereikt 83 mnd (ca. 7 jaar) 43 mnd (ca. 3.5 jaar)
% Patiënten 28% 62% 10%
*high-risk CA = del(17p) en/of t(4;14) en/of t(14;16)
NB: Zodra Barcelona criteria voor hoog risico cytogenetica gepubliceerd zijn, gaan we deze gebruiken.
Risico score op basis van combinatie SKY92 gen expressie patroon en ISS

Risico groepen

Laag Risico

Intermediair Risico

Hoog Risico

Parameters

SKY92 SR /ISS1

Overig

SKY92 HR

Mediane OS (maanden)

Niet bereikt

55

24
FU 96 Maanden
SR = standaard risico
HR = hoog risico
ISS = International Staging System

 

Responsevaluatie

Evaluatiemomenten

  • Indien patiënt in studieverband wordt behandeld, stroomschema van de betreffende studie aanhouden.

Evaluatiemomenten buiten studieverband

Evaluatieschema
Per 1-2 kuren evalueren, en tevens na HDM (4-6 weken na HDM) en na afronding van de behandeling.

  • Evalueren M-component met:
    1. M-proteïne, als in serum meetbaar (> 5g/l); anders 2
    2. 24-uurs urine (Bence-Jones) (bij diagnose > 200 mg/24 uur); anders 3
    3. Serum FLC, als in serum meetbaar (> 100 mg/l, afwijkende ratio); anders 4
    4. Beenmergonderzoek (bij non-secretoir MM)
  • Tevens alleen beenmerg onderzoek ter bevestiging van CR (dus alleen als M-proteïne onmeetbaar is in serum en urine)

CT skelet alleen na afronding van de behandeling tenzij: progressie en/of klachten.

Follow-up

  • Poli + lab om de 4-12 weken met hierbij volledig bloedbeeld, M-proteïne, nierfunctie en calcium, iedere 3 maanden Zometa aangezien dit even effectief is in het voorkomen van skeletal related events als 1 x per maand Zometa* (alternatief bij klaring < 30ml/min is APD) (max. 2 jaar) of Denosumab** (let op na staken denosumab weer over op bisfosfanaten gezien er zonder onderhoudstherapie snel regressie van botdichtheid optreedt)
  • CT skelet één keer per 2 jaar tenzij:
    • Progressie en/of klachten
  • Bij oplopen M-component: op eigen inzicht/afhankelijk van mate van stijging frequentie controle verhogen

*referentie: Himelstein AL, Foster JC, Khatcheressian JL, Roberts JD, Seisler DK, Novotny PJ, et al. Effect of Longer-Interval vs Standard Dosing of Zoledronic Acid on Skeletal Events in Patients With Bone Metastases: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2017;317(1):48-58.
**Noopur Raje ET, Wolfgang Willenbacher, Kazuyuki Shimizu, Ramón García-Sanz, Brian Durie, Wojciech Legieć, Marta Krejčí,, Kamel Laribi LZ, Paul Cheng, Douglas Warner, G David Roodman. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19(3):370-381.

Responscriteria

In HOVON studies en internationaal worden de responscriteria van de IMWG gehanteerd (Kumar et al., Lancet Oncology, 2016). Bepaling van de respons vereist 2 opeenvolgende metingen. Bij VGPR en CR is de meting van zowel urine als serum vereist, onafhankelijk van of er meetbare ziekte was bij diagnose.

Stringente Complete Respons (sCR)

  • Complete respons zoals hieronder gedefinieerd, plus:
  • Normale FLC ratio.
  • Afwezigheid klonale cellen in beenmergbiopt bij immunohistochemie of beenmerg aspiraat met immunofluorescentie.
  • <0,1% monoklonale plasmacellen detecteerbaar middels flowcytometrie (minimaal 4-kleuren flowcytometrie; bij voorkeur EuroFlow PCD diagnose panel).

Diagnose EuroFlow panel

– PacB PacO FITC PE PerCPCy5.5 PECy7 APC APCH7
1 CD45 CD138 CD38 CD56 ß2 micro CD19 CyIgκ CyIgλ

MRD wordt in de meeste studies centraal bepaald. Indien dit toch (ook) lokaal gebeurt dan dient het EuroFlow MM MRD panel (of een gevalideerd equivalent) gebruikt te worden in combinatie met het EuroFlow bulklysis en kleuringsprotocol, zodat een gevoeligheid van tenminste 10-5 (0,001%) wordt behaald.

EuroFlow MM MRD panel

– PacB PacO FITC PE PerCPCy5.5 PECy7 APC APCH7
1 CD138 CD27 CD38 (ME) CD56 CD45 CD19 CD117 CD81
2 CD138 CD27  CD38 (ME) CD56  CD45 CD19 CyIgκ CyIgλ

Complete Respons (CR)

  • Afwezigheid van originele serum en/of urine M-component in immunofixatie. Oligoklonale bandjes post-stamceltransplantatie toegestaan.
  • <5% plasmacellen in beenmerg.
  • Bij plasmacytoom: compleet afwezig zijn van radiologische of fysieke afwijkingen.
  • Geen toename van aantal of afmeting lytische bothaarden (compressiefractuur uitgezonderd).

Very Good Partial Respons (VGPR)

  • ≥ 90% reductie van originele serum M-component m.b.v. elektroforese, en afname van urine M-component tot < 100 mg/24 uur; negatieve immunofixatie niet vereist.
  • Als serum en urine M-proteine niet meetbaar: ≥ 90% afname in het verschil involved:uninvolved FLC (als niet te berekenen dan ≥ 90% afname van involved FLC).

Partiële Respons (PR)

  • ≥ 50% reductie van serum M-component en ≥ 90% reductie van 24-uurs urine monoklonale FLC of tot < 200 mg/24 uur.
  • Als M-proteine en urine M-proteine niet meetbaar: ≥ 50% afname in het verschil involved:uninvolved FLC (als niet te berekenen dan ≥ 50% afname van involved FLC).
  • Bij non-secretoir myeloom: ≥ 50% reductie van plasmacellen in beenmergaspiraat (mits plasmacelpercentage bij diagnose >30% was).
  • Bij plasmacytoom: ≥ 50% reductie in afmeting.
  • Geen toename van aantal of afmeting lytische bothaarden (compressiefractuur uitgezonderd).

Stable Disease (SD)

Elke situatie waarbij geen sprake is van een (s)CR, VGPR, PR of progressieve ziekte.

Recidief na CR

Wanneer tenminste één van onderstaande veranderingen plaatsvindt en bevestigd wordt na herhaald onderzoek:

  • opnieuw verschijnen van M-component in serum of urine in immunofixatie/elektroforese;
  • ≥ 5% plasmacellen in beenmerg;
  • ontwikkelen van nieuwe lytische botafwijkingen of plasmacytomen of toename in afmeting van bestaande laesies (>50%);
  • ontstaan van hypercalciëmie (die alleen toegeschreven kan worden aan het MM) (Ca > 2.75 mmol/L).

 NB een recidief is niet altijd direct een indicatie voor behandeling, zie hiervoor indicaties voor behandeling.

Progressie (bij patiënten niet in CR)

Wanneer tenminste één van onderstaande veranderingen plaatsvindt en bevestigd wordt na herhaald onderzoek:

  • > 25% toename van serum M-component (tenminste 5 g/L) t.o.v. de nadir van de M-component (serum M-component stijging ≥ 10 g/l is nodig om progressie vast te stellen als de nadir ≥ 50 g/l is)
  • > 25% toename van urine M-component (tenminste 200 mg/24 uur) t.o.v. de nadir;
  • Bij patiënten zonder meetbare serum en urine M-component: toename in het verschil involved:uninvolved FLC van tenminste 100 mg/l (als niet te berekenen dan > 25% toename van involved FLC);
  • Bij patiënten zonder meetbare serum en urine M-component en zonder meetbare ziekte m.b.v. FLC: > 25% toename van plasmacellen in beenmerg (tenminste 10% PC in BM);
  • Ontwikkelen van nieuwe lytische botafwijkingen dan wel plasmacytomen of toename in afmeting van bestaande laesies;
  • Ontstaan van hypercalciëmie (die alleen toegeschreven kan worden aan het MM) (Ca > 2.75 mmol/L).

NB progressie is niet altijd direct een indicatie voor behandeling, zie hiervoor indicaties voor behandeling.

Beleid en behandeling

Wanneer behandelen?

Een M-component vormt op zichzelf geen indicatie tot behandeling, ook niet indien de diagnose multipel myeloom is gesteld. De indicatie tot behandeling wordt gesteld indien:

  • Myeloom defining event (MDE) aanwezig is, duidend op orgaanschade (CRAB criteria) of hoog risico op toekomstige orgaanschade (SLIM criteria). Zie kopje “classificatie”.

Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS)

Geen behandeling tenzij bij ernstige (gerelateerde) perifere polyneuropathie of orgaanschade direct toe te wijzen aan de onderliggende B-cel- of plasmacelkloon. Zie ook Ziekte van Waldenström.
Laag risico groep*: indien beperkt onderzoek niet afwijkend: geen verder onderzoek. Herhaal na 6 maanden en vervolgens 1 x per jaar (kan ook bij huisarts).
Intermediair of hoog risico groep: indien geen myeloom. Herhaal na 6 maanden en vervolgens 1 x per jaar.

* MGUS risicofactoren zijn: abnormale FLC ratio; serum M-proteine >15 g/l; non-IgG M-proteine; indien laag risico (0 risicofactoren), progressie MGUS naar MM 0.25% per jaar; indien intermediair/hoog risico (≥1 risicofactoren): kans 2-3% per jaar. Derhalve controles respectievelijk 1 vs 2-3x per jaar.

Smouldering Multipel Myeloom (SMM)

Deze aandoening kenmerkt zich door een afwezigheid van symptomen en klachten. Echter, het M-component gehalte en het percentage plasmacellen in het beenmerg zijn over het algemeen hoger. Toch kan gedurende jaren een stabiele situatie blijven, waarin behandeling niet geïndiceerd is. Bij aanwezigheid van myeloom gerelateerde events (MDE) is er sprake van symptomatisch MM en dient gestart te worden met behandeling.
Behandeling SMM: alleen in studieverband (heden EMN34 open).

Non-secretoir multipel myeloom

Behandelen conform symptomatisch multipel myeloom.

Solitair ossaal/extramedullair plasmacytoom

De standaardbehandeling bestaat uit lokale radiotherapie 40 Gy. De dosis is van belang, omdat dit een behandeling met een curatieve intentie is. Indien bedreigend plasmacytoom bij een multipel myeloom is dosering 20 Gy.

Multiple solitaire plasmacytomen

Indien er sprake is van ≤ 3 solitaire laesies zonder multipel myeloom, kan overwogen worden om een primaire behandeling te geven die bestaat uit lokale radiotherapie 40 Gy. In alle overige gevallen behandelen als symptomatisch multipel myeloom. Voorkeur om patiënten laagdrempelig te overleggen met een expertisecentrum voor advies m.b.t. behandeling.

Plasmacelleukemie

  • Als mogelijk in studieverband, momenteel geen studies open.
  • Voorkeur om patiënten laagdrempelig te overleggen met een expertisecentrum voor advies m.b.t. behandeling.
  • Buiten studieverband bestaat de behandeling uit snelle remissie inductie met dara-VRd gevolgd door stamcelmobilisatie en hoge dosis melfalan (HDM) gevolgd door een tandem autologe stamceltransplantatie. De rol van een allogene stamceltransplantatie is niet duidelijk (recidiefrisico met allogene stamceltransplantatie minder hoog, maar dit gaat ten koste van een hogere transplantatiegerelateerde mortaliteit t.o.v. autologe transplantatie). Voor patiënten die vanwege leeftijd/eligibility sowieso niet in aanmerking komen voor allogene stamceltransplantatie is het advies consolidatietherapie met 2x Dara-VRd, gevolgd door onderhoud met lenalidomide of bortezomib tot aan progressie (Referentie: Update on primary plasma cell leukemia Blood Res 2022)).
  • Indien geen mogelijkheid is tot intensieve therapie op basis van performance status, behandelen zoals multipel myeloom. Dus indien mogelijk voorkeur Dara-Rd tot aan progressie.

Symptomatisch multipel myeloom

Zie Eerstelijns therapie en Behandeling bij recidief/progressie.

Eerstelijns chemotherapie

Algemene maatregelen

  • Zo nodig lokale radiotherapie op pijnlijke of bedreigende skelet haarden, dreigende wervelinzakking of fracturen. Consult neurochirurgie/neurologie/radiotherapie/orthopedie bij dreigende dwarslaesie (spoed indicatie).
  • Profylaxe osteolytische botafwijkingen (voorkeur voor intraveneuze toediening):
    1. á 3 maanden zometa aangezien dit even effectief is in het voorkomen van skeletal related events als 1 x per maand zometa (mogelijkheid voor thuisbehandeling met Zoledronaat)
    2. Alternatief bij klaring <30 ml/min: APD (pamidronaat, Aredia®) 30 mg 1x per 4-6 weken of Denosumab. Let op bij staken denosumab kans op rebound effect, botresorptie. Geef daarom 1 malig na 3 maanden bisfosfanaten iv
    3. Behandeling bij eerstelijnsbehandeling gedurende 2 jaar mits in CR; overweeg doorzetten tot na 2 jaar als pt niet in CR, hervatten bij recidief/progressie met een frequentie van 1 x per 3 maanden.
  • Indien hypercalciëmie behandeling met hyperhydratie en vervolgens pas met 30 mg APD i.v., zonodig diurese bevorderen met lisdiuretica. Bij hypercalciëmie en nierfunctiestoornissen: hyperhydratie + calcitonine.
  • Bij nierinsufficiëntie zsm behandelen, zonodig te starten met blokje dexamethason 4 dagen 40 mg per dag.
  • Zo nodig plasmaferese bij hyperviscositeit (heel zelden).
  • Bij langdurige anemie bij ziekte en behandeling, overweeg erythropoietine.
  • Check altijd eerst bij consultverlenend ziekenhuis welke studies op dat moment lopen. Of raadpleeg de website Trials Zuidwest Nederland.

Therapie bij patiënten ≤ 70 jaar

Patiënten worden bij voorkeur geïncludeerd in een studie.

Studie:

  • CARTITUDE-6/EMN28/EMagine: Een multicenter, gerandomiseerde, prospectieve open-label fase-3 onderzoek naar de combinatie Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide en Dexamethason (Dara-VRd), gevolgd door Ciltacabtagene Autoleucel versus Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide en Dexamethason (Dara-VRd), gevolgd door autologe stamceltransplantatie (ASCT) bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die in aanmerking komen voor transplantatie.
  • (EMN33/Taurus studie): Dara-VRdx4 –HDM/ASCT- Dara-VRdx2 (Companion studie met EMN30, teclistamab onderhoud studie).

Buiten studieverband:

  • Inductiebehandeling (4 kuren a 4 weken):
    • Dara-VRd (daratumumab-bortezomib-lenalidomide-dexamethason)
    • Alternatief: Dara-VTd (daratumumab-bortezomib-thalidomide-dexamethason)
    • Overige alternatieven: laagdrempelig overleg met consultverlenend ziekenhuis.
  • Hoge dosis melfalan gevolgd door autologe stamceltransplantatie: 
    • Een dubbele HDM/ASCT wordt alleen geadviseerd bij patiënten met bij diagnose een del17p (de tijd tussen de eerste HDM/ASCT en de tweede HDM/ASCT is 2-3 maanden) (NB: de t(4;14) en t(14;16) patiënten komen in de richtlijn niet meer in aanmerking voor een tandem HDM/ASCT).
  • Consolidatiebehandeling (2 kuren a 4 weken):
    • Dara-VRd (start in principe 1-2 maanden na HDM-ASCT bij herstel bloedbeeld)
  • Onderhoudsbehandeling:
    • Binnen studieverband is heden onderhoudsstudie open: EMN30/MajesTEC-4): teclistamab vs teclistamab-lenalidomide vs lenalidomide.
    • Buiten studieverband: lenalidomide 10 mg dag 1-21 per 28 dagen tot aan progressie of onaanvaardbare toxiciteit.
  • Inductietherapie, waarbij de eerste keus valt op een bortezomib gebaseerd regime:
      • Dara-VRd (1x per 4 weken) (eerste keus boven Dara-VTd)
        Dara-VRd:
        frequentie 1x per 4 weken (in totaal 4 kuren)
        Bortezomib* 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 8, 15, 22 OF
        dag 1, 4, 8, 11
        Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
        Dexamethason 20 mg OF
        40 mg        		 p.o.
        p.o.        		 dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23
        dag 1, 8, 15, 22
        Daratumumab 1800 mg s.c. cyclus 1 en 2: dag 1, 8, 15, 22
        cyclus 3 en 4: dag 1, 15
      • Dara-VTd (1x per 4 weken) (alternatief indien geen dara-VRd gegeven wordt)
        Dara-VTd:
        frequentie 1x per 4 weken (in totaal 4 kuren) (volgens H131)
        Bortezomib* 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 8, 15, 22 OF
        dag 1, 4, 8, 11
        Thalidomide 100 mg p.o. dag 1-28
        Dexamethason 20 mg p.o dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23
        Daratumumab 1800 mg  s.c.  cyclus 1 en 2: dag 1, 8, 15, 22
        cyclus 3 en 4: dag 1, 15

        * bortezomib wekelijks wordt geadviseerd wegens gemak en minder kans op neuropathie.

  • Stamcelmobilisatie 
    • Aanbevolen wordt minimaal ≥ 2.5 x 106 CD34/kg te verzamelen voor een autologe stamtransplantatie.
    • Voor een tandem ASCT wordt een dubbele hoeveelheid stamcellen van minimaal ≥ 5 x 106 CD34/kg verzameld. Er worden geen stamcellen opgeslagen voor een eventuele ASCT bij recidief of progressie. Dit vanwege de vele alternatieve opties met een over het algemeen gelijke en/of betere uitkomst.
    • Met cyclofosfamide priming (bij daratumumab-VRd).
      Cyclofosfamide priming
      Cyclofosfamide 2 g/m2 i.v dag 1
      mesna 3 dd 20 mg/kg* i.v. dag 1
      mesna 1 dd 40 mg/kg p.o. dag 1
      G-CSF 2 dd 5 μg/kg s.c. G-CSF start op dag 5 tot en met de laatste dag stamcelaferese
      * Hydratieschema; start met mesna in 30 minuten, vervolgens cyclofosfamide in 1 uur, nadien het volgende schema; 500 ml NaCl 0,9% in 2 uur, mesna in 30 min, 500 ml NaCl 0,9% in 2 uur, mesna in 30 minuten. De volgende dag mesna oraal eenmalig in de ochtend.

      NB: let op informed consents, aanmelding bij hemaferese via Hix
    • Zonder cyclofosfamide priming (bij daratumumab-VTd of amyloidose)
      G-CSF 2 dd 5 μg/kg s.c. G-CSF start op dag 1 tot en met dag 6
  • HDM
    Een dubbeltransplantatie dient overwogen te worden bij patiënten die bij diagnose een hoog-risico classificatie hebben, gedefinieerd als de aanwezigheid van del(17p) (de waarde van dubbeltransplantatie bij t(4;14), en/of t(14;16) is minder overtuigend). Bij oudere patienten (i.p. vanaf 65 jaar), en indien risicofactoren voor hart- en longziekten op indicatie ook bij jongere patienten, wordt in de work-up voor ASCT standaard een echo cor/MUGA scan voor LVEF en/of een longfunctie gedaan.

    HDM-hoge dosis Melfalan
    Melfalan 200 mg/m2* i.v dag 1
    * bij GFR <40 ml/min 140 mg/m2, voor hydratieschema wordt verwezen naar lokale protocollen
    NB: profylaxe valaciclovir tot een jaar na teruggave stamcellen
  • Consolidatie therapie 2 kuren Dara-VRd (alternatief: Dara-VTd):
    aanvangen 30-60 dagen post-ASCT mits bloedbeeld voldoende hersteld.

  • Onderhoudsbehandeling:
    • bij voorkeur in trialverband (EMN30)
    • buiten studie: onderhoudsbehandeling met lenalidomide.
  • Lenalidomide onderhoud: (iedere 4 weken)
    Lenalidomide 10 mg p.o. dag 1-21
    Elke 4 weken herhalen, tot aan progressie. Dosis aanpassing bij toxiciteit.

Patiënten > 70 jaar
(of niet in aanmerking komend voor ASCT)

Patiënten worden bij voorkeur geïncludeerd in een studie.

Binnenkort open (verwacht Q3 2024): HOVON 174 (FABULOUS): Daratumumab-lenalidomide-dexamethason (DRd) continueren of staken na 12 maanden behandeling.

Het verdient sterke voorkeur bij patiënten van 70 jaar of ouder voor aanvang van therapie de IMWG frailty score of een andere geriatrische assessment te verrichten en het moet verricht worden bij patiënten boven de 75 jaar. Dit gezien de prognostische waarde met betrekking tot therapie‐gerelateerde toxiciteit en algehele overleving. De frailty score kan worden berekend met de Myeloma Frailty Score Calculator: www.myelomafrailtyscorecalculator.net.

Buiten studieverband is de keus behandeling voor patiënten > 70 jaar Daratumumab-lenalidomide-dexamethason (DRd) tot aan progressie of onaanvaardbare toxiciteit. De mogelijke meerwaarde van bortezomib bij patiënten met hoog risico cytogenetica of nierfunctiestoornissen is in het daratumumab-tijdperk niet overtuigend, mede gezien de superioriteit in effectiviteit van DRd in vergelijking met Dara-MPV.

  • Daratumumab/Lenalidomide/Dexamethason
    Dara-Rd:
    1 x per 4 weken (tot ziekte progressie)
    Daratumumab 1800 mg s.c. cyclus 1 en 2; dag 1, 8, 15, 22
    cyclus 3 t/m 6: dag 1, 15
    vanaf cyclus 7: dag 1
    Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1 t/m 21
    *let op nierfunctie 
    *overweeg aanpassen dosering bij leeftijd >75 jr, intermediate-fit/frail* of BMI
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1,8,15,22  *aanpassen dosering bij leeftijd >75 jr, intermediate-fit/frail of BMI
    * fitheid gedefinieerd aan de hand van de IMWG frailty score
  • Daratumumab-MPV
    Daratumumab-Melfalan-Prednison-Bortezomib:
    1 x per 6 weken, 9 cycli  (Alcyone schema)
    Melfalan 9 mg/m2 p.o. dag 1-4
    Prednison  60 mg/m2 p.o. dag 1-4
    Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. cyclus 1: dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32
    cyclus 2-9: dag 1, 8, 22, 29 
    Daratumumab 1800 mg s.c. cyclus 1: dag 1, 8, 15, 22, 29, 36
    cyclus 2-9: dag 1, 22
    Gevolgd door onderhoudstherapie met daratumumab (frequentie 1 x per 4 weken, tot aan progressie)
    Daratumumab 1800 mg s.c. 1x per 4 weken
  • MPV
    MPV:
    frequentie 1 x per 6 weken; 9 cycli (vista-schema)
    Melphalan 9 mg/m2 p.o. dag 1-4
    Prednison 60 mg/m2 p.o. dag 1-4
    Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. In eerste 4 cycli:
    dag 1,4, 8,11, 22,25, 29,32
    In cyclus 5-9: dag 1, 8, 22, 29
     
  • Lenalidomide/Dexamethason
    Lenalidomide/Dexamethason:
    frequentie 1 x per 4 weken
    Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22

    Elke 4 weken herhalen tot aan progressie. Dexamethason 20 mg bij niet-fitte (intermediate-fit/frail) patiënten of > 75 jaar.

    Bij patiënten die intermediate-fit en frail zijn, na 9 cycli dosering lenalidomide verlagen naar 10 mg en dexamethason stoppen. Dit geeft ten opzichte van doorgaan met het initiële regime minder non-hematologische bijwerkingen, en geen nadelig effect op de effectiviteit (Larocca et al Blood 2021). 

    Lenalidomide-dexamethason (Rd) tot aan progressie in plaats van 18 maanden als tenminste VGPR is bereikt en mits goed tolerabel. Ondanks vooralsnog geen overlevingsvoordeel aangetoond, wel bij patiënten met minimaal VGPR verlenging van tijd tot volgende behandeling met 30 maanden. Bij PR was dit 18 maanden. 
  • Dosisaanpassingen voor ouderen/niet-fitte patiënten*
    *fitheid gedefinieerd aan de hand van de IMWG frailty score
    Medicatie Leeftijd < 65 jaar Leeftijd 65-75 jaar Leeftijd > 75 jaar
    Prednison 2 mg/kg, dag 1-4 van een 4-6 weekse cyclus
    60 mg/m2, dag 1-4 van een 6-weekse cyclus    		 1 mg/kg, dag 1-4 van een 4-6 weekse cyclus
    30 mg/m2 , dag 1-4 van een 6-weekse cyclus    		 1 mg/kg, dag 1-4 van een 4-6 weekse cyclus
    10 mg/m2 , dag 1-4 van een 6-weekse cyclus
    Dexamethason 1dd 40 mg oraal dag 1, 8, 15 en 22 of
    1dd 20 mg oraal dag: 1,2, 8,9, 15,16 en 22,23    		 1dd 40 mg oraal dag 1, 8, 15 en 22 of
    1dd 20 mg oraal dag: 1,2, 8,9, 15,16 en 22,23
    (NB laagdrempelig verlagen, en staken na 9 cycli)    		 1dd 20 mg oraal dag 1, 8, 15 en 22
    (NB laagdrempelig verlagen, en staken na 9 cycli)
    Melfalan 9 mg/m2, dag 1-4 van 6-weekse cyclus 7.5 mg/m2, dag 1-4 van 6-weekse cyclus 5 mg/m2, dag 1-4 van
    6-weekse cyclus 
    Thalidomide 200 mg/dag 100-200 mg/dag 50-100 mg/dag
    Lenalidomide 25 mg, dag 1-21 15-25 mg, dag 1-21 10-25 mg, dag 1-21
    Bortezomib 1,3 mg/m2  2 x per week 1,3 mg/m2 1-2 x per week 1,3 mg/m2 1 x per week
    Carfilzomib Geen specifieke aanbevelingen voor dosis aanpassing. Wel dosis level reductie bij toxiciteit.
    In registratiestudie (KRd) geen patiënt geïncludeerd met klaring < 30 ml/min
    Ixazomib Geen specifieke aanbevelingen voor dosis aanpassing bij leeftijdscategorie, wel bij toxiciteit
    Pomalidomide Geen specifieke aanbevelingen voor dosis aanpassing bij leeftijdscategorie, wel bij toxiciteit
Lees meer >>

Voor carfilzomib, ixazomib en pomalidomide zijn geen specifieke aanbevelingen voor dosisreductie op basis van leeftijd. Voor aanpassingen bij toxiciteit zie dosisaanpassingen  onder hoofdstuk belangrijke bijwerkingen.

 

Behandeling bij recidief/progressie

  • Een recidief/progressie moet worden vastgesteld op basis van erkende criteria (Blood. 2011 May 5;117(18):4691-5).

Wanneer behandelen?

  • Een geringe stijging van het M-component vormt op zichzelf geen indicatie tot behandeling.

Een indicatie tot behandelen ontstaat bij ontstaan of toename van myeloma-defining events MDE, klachten t.g.v. M-component (zie ook bij diagnose), en bij snelle stijging van het M-component.

Indicaties voor behandeling bij progressie of recidief
Klinisch recidief/progressie: ontwikkeling van nieuwe plasmacytomen of botlaesies
  groei (> 50%) van bestaande plasmacytomen of botlaesies
  hypercalciëmie (> 2.87 mmol/L)
  daling Hb met > 1.25 mmol/L of naar < 6.2 mmol/L (veroorzaakt door myeloom)
  serum creatinine > 177 μmol/L (veroorzaakt door myeloom)
  hyperviscositeit waarvoor therapeutische interventie nodig is
   
Significant biochemische progressie/recidief: verdubbeling M-proteïne in 2 maanden in 2 opeenvolgende metingen bij een referentiewaarde van 5 g/L, of
 

in 2 opeenvolgende metingen:
– absolute stijging M-proteine van > 10 g/L
– een stijging van urine M-proteine met > 500 mg per 24 uur
– een stijging van betrokken FLC waarde met > 200 mg/L (plus een abnormale FLC ratio) of > 25 % stijging

Behandeling in studieverband

  • Patiënten worden bij voorkeur geïncludeerd in een (HOVON) studie.
  • Gezien de zeer snelle ontwikkelingen in de behandeling van het recidief MM en het daarmee gepaard gaande grote aantal HOVON en niet‐HOVON studies is het advies van de MWG altijd contact op te nemen met het consultverlenend ziekenhuis om de meest actuele informatie aangaande de niet‐HOVON studies te verkrijgen.
  • Fase 1, 2, 3 studies: informeer bij researchverpleging Erasmus MC (tel. 010-7034546) of de consulent voor de laatste studies, of kijk op de HOVON website werkgroep multipel myeloom, of raadpleeg de website Trials Zuidwest Nederland of het KMS (intern).

Behandeling buiten studieverband

Vanwege de vele mogelijkheden voor de behandeling van een recidief MM is de MWG van mening dat een unanieme behandeling van een eerste recidief niet standaard is en afhangt van de initiële therapie en de kwaliteit en de duur van de respons daarop. Daarnaast zullen ziekte‐ en patiënt‐gerelateerde factoren een rol spelen.
Ziekte‐gerelateerde factoren zijn de mate van agressiviteit van de ziekte, onder andere bepaald door de uitgebreidheid van de botziekte, aanwezigheid van extramedullaire ziekte, plasmacelleukemie en cytogenetische afwijkingen.
Relevante patiënt‐gerelateerde factoren zijn met name door eerdere therapie geïnduceerde PNP of trombose, leeftijd, performance status, beenmergreserve en nierfunctie. De hieronder gegeven aanbevelingen zijn derhalve een praktische leidraad. 

Behandelopties bij een recidief kunnen meestal vanaf het 1e recidief worden toegepast (zo niet, dan wordt het specifiek benoemd). Hieronder staat per recidief aangegeven wat de behandelregimes van voorkeur zijn, waarbij de voorkeur afhangt van het al dan niet refractair zijn op lenalidomide, anti-CD38 therapie en/of proteasoomremmers.

Eerste recidief 

  • Patiënten die in aanmerking komen voor een allogene stamceltransplantatie:
    De MWG is van mening dat er buiten studieverband geen indicatie meer is voor een allogene stamceltransplantatie. Uitzonderingen kunnen worden gemaakt, echter dan alleen bij het (eerste) recidief MM, alleen in geval van hoog risico ziekte (recidief tussen 6-18 maanden na ASCT) en met een goede afweging van TRM (20-30% bij MM) en benefit voor de patiënt. Di
  • Indien niet eerder HDM, en stamceltransplantaat beschikbaar/verkrijgbaar, moet hoge dosis therapie worden overwogen. Deze bestaat bij voorkeur uit re-inductie met 3-4 kuren (keuze voor middelen afhankelijk van eerste response/toxiciteit) gevolgd door HDM en ASCT.
  • Bij patiënten die minimaal 24 maanden (36 indien onderhoudsbehandeling met lenalidomide werd gegeven) in remissie zijn geweest na ASCT, blijft er wel de mogelijkheid bestaan in de recidief setting HDM/ASCT als behandeling in te zetten, bijv. als langdurige behandeling een probleem wordt (eigen wens patiënt, adherence problemen, etc). Echter wordt dan na 3 à 4 reinductie kuren opnieuw geoogst met cyclopriming waarbij er een grotere kans bestaat dat de stamcelverzameling niet lukt (ook omdat de patiënt al eerder hoge dosis melfalan heeft gehad, zeer waarschijnlijk lenalidomide onderhoud en lenalidomide in de reinductie behandeling krijgt). Bij mislukte stamceloogsting, inductiekuren continueren zoals schema het voorschrijft (dit moet duidelijk met de patiënt worden besproken).

De keus voor therapie hangt af van de refractariteit op de voorgaande behandeling.

1. Lenalidomide refractair (recidief/progressie ontstaan onder lenalidomide onderhoud#)

  • Indien niet anti-CD38 refractair:
    • daratumumab-carfilzomib-dexamethason (voorkeur)
    • isatuximab-carfilzomib-dexamethason (voorkeur)
    • Alternatieven:
      • daratumumab-bortezomib-dexamethason (voorkeur)
      • pomalidomide-bortezomib-dexamethason
      • carfilzomib-dexamethason
      • bortezomib-dexamethason
      • lenalidomide-cyclofosfamide-dexamethason*
      • pomalidomide-cyclofosfamide-dexamethason*
      • pomalidomide-dexamethason*
  • Indien anti-CD38 refractair:
    • carfilzomib-cyclofosfamide-dexamethason (voorkeur) 
    • carfilzomib-dexamethason (voorkeur)
    • pomalidomide-bortezomib-dexamethason
    • Alternatieven:
      • bortezomib-dexamethason
      • lenalidomide-cyclofosfamide- prednison*
      • pomalidomide-cyclofosfamide-dexamethason*
      • pomalidomide-dexamethason*

2. Niet-lenalidomide-refractair

  • Indien niet anti-CD38 refractair:
    • daratumumab-lenalidomide-dexamethason (voorkeur)
    • Alternatieven:
      • carfilzomib-lenalidomide-dexamethason
      • daratumumab-carfilzomib-dexamethason
      • isatuximab-carfilzomib-dexamethason
      • ixazomib-lenalidomide-dexamethason
      • daratumumab-bortezomib-dexamethason
      • elotuzumab-lenalidomide-dexamethason
      • lenalidomide-dexamethason
      • carfilzomib-dexamethason
      • bortezomib-dexamethason
  • Indien anti-CD38 refractair
    • carfilzomib-lenalidomide-dexamethason (voorkeur)
    • Alternatieven:
      • ixazomib-lenalidomide-dexamethason
      • elotuzumab-lenalidomide-dexamethason
      • lenalidomide-dexamethason
      • carfilzomib-dexamethason
      • bortezomib-dexamethason

# progressie tijdens of <60 dagen na behandeling met lenalidomide
* mag vanaf tweede lijn maar in principe vanaf derde behandellijn

Tweede recidief en verder (meestal lenalidomide en bortezomib refractair, soms ook anti-CD38 refractair)

De keus voor therapie hangt af van de refractariteit op de voorgaande behandelingen. Derhalve kan geen voorkeur worden uitgesproken voor het ene boven het andere regime, omdat dit casusspecifiek is. Overleg daarom laagdrempelig met het consultverlenend ziekenhuis.

Anti-CD38 refractair:

Carfilzomib-dexamethason

  • Indien ook carfilzomib-refractair
    • pomalidomide-cyclofosfamide-dexamethason
    • elotuzumab-pomalidomide-dexamethason*
    • lenalidomide-cyclofosfamide-dexamethason

Niet anti-CD38 refractair:

Daratumumab-carfilzomib-dexamethason; of isatuximab-carfilzomib-dexamethason
Alternatief: carfilzomib-dexamethason

  • Indien ook carfilzomib-refractair:
    • isatuximab-pomalidomide-dexamethason*
    • elotuzumab-pomalidomide-dexamethason*
    • pomalidomide-cyclofosfamide-dexamethason
    • lenalidomide-cyclofosfamide-dexamethason

* mag vanaf derde lijn gegeven worden

Indien penta-refractair

(refractair op 2 proteasoomremmers, 2 immuunmodulatoire middelen en anti-CD38 therapie)

  • Bispecifieke antistoffen (compassionate use programma)
  • Studies indien open

Behandelschema’s (chronologische volgorde)

  • Dara-Kd 
    Daratumumab-Carfilzomib-Dexamethason:
    frequentie 1 x per 4 weken (tot progressie ziekte)
    Daratumumab 1800 mg s.c. cyclus 1 en 2: dag 1,8,15,22
    cyclus 3 t/m 6: dag 1,15
    vanaf cyclus 7: dag 1
    Carfilzomib 20 mg/m2 (dag 1 en 2 van cyclus I)
    nadien: 56 mg/m2    		 i.v. dag 1,2, 8,9, 15,16
    Dexamethason 40 mg
    (20 mg in patiënten >75 jr)    		 p.o dag 1, 8, 15, 22
  • Isa-Kd
    Isatuximab-Carfilzomib-Dexamethason:
    frequentie 1 x per 4 weken (tot progressie ziekte)
    Isatuximab 10 mg/kg i.v. Cyclus 1: dag 1,8,15,22
    Cyclus 2: dag 1,15
    Carfilzomib 20 mg/m2 (dag 1 en 2 van cyclus I)
    nadien: 56 mg/m2    		 i.v. dag 1,2, 8,9, 15,16
    Dexamethason 20 mg p.o. dag 1,2, 8,9, 15,16, 22,23
  • Isa-pom-dex

    Isatuximab-Pomalidomide-Dexamethason:
    frequentie 1 x per 4 weken (tot progressie)
    Isatuximab 10 mg/kg i.v. cyclus 1: dag 1, 8, 15, 22
    cyclus 2: dag 1, 15
    Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22
  • Dara-Rd
    Daratumumab-Lenalidomide-Dexamethason:
    frequentie 1 x per 4 weken (tot progressie)
    Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22 (20 mg indien >75 jr, BMI <18,5 of bijwerkingen)
    Daratumumab 1800 mg s.c. cyclus 1-2: dag 1, 8, 15, 22
    cyclus 3-6: dag 1, 15
    cyclus 7 e.v.: dag 1
  • Dara-pom-dex
    Daratumumab-Pomalidomide-Dexamethason:
    frequentie 1 x per 4 weken (tot progressie)
    Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22 (20 mg indien >75 jr, BMI <18,5 of bijwerkingen)
    Daratumumab 1800 mg s.c. cyclus 1-2: dag 1, 8, 15, 22
    cyclus 3-6: dag 1, 15
    cyclus 7 e.v.: dag 1
  • Dara-Vd
    Daratumumab-Bortezomib-Dexamethason:
    frequentie 1 x per 3 weken (tot progressie)
    Bortezomib 1,3 mg/m² s.c. dag 1,4, 8,11
    Dexamethason 20 mg p.o. dag 1,2, 4,5, 8,9, 11,12 (1x per week indien >75 jr, BMI <18,5 of bijwerkingen)
    Daratumumab* 1800 mg s.c. cyclus 1 t/m 3: dag 1,8,15
    cyclus 4 t/m 8: dag 1 
    Na 8 cycli gevolgd door onderhoudstherapie daratumumab: frequentie 1 x per 4 weken tot ziekte progressie
    Daratumumab 1800 mg s.c. dag 1
  • Kd
    Carfilzomib/Dexamethason:
    frequentie 1 x per 4 weken (tot progressie)
    Carfilzomib 20 mg/m2 (dag 1 van cyclus I)
    nadien: 70 mg/m2    		 i.v. dag 1, 8, 15
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22
  • Pom-Vd
    Pomalidomide-Bortezomib-Dexamethason: frequentie 1 x per 3 weken (tot progressie)
    Bortezomib 1,3 mg/m² s.c. cyclus 1-8: dag 1, 4, 8, 11
    cyclus 9 e.v.: dag 1, 8
    Dexamethason 20 mg p.o dag 1,2, 4,5, 8,9, 11,12
    cyclus 9 e.v: dag 1,2,8,9
    10 mg bij leeftijd >75 jaar
    Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-14
  • Vd
    Bortezomib-Dexamethason:
    frequentie 1 x per 3 weken
    gevolgd door 3 cycli met frequentie 1x per 5 weken
    Bortezomib 1,3 mg/m² s.c. dag 1, 4, 8,11
    Dexamethason 20 mg p.o. dag 1,2, 4,5, 8,9, 11,12
    Na 8 cycli gevolgd door 3 cycli met frequentie 1 x per 5 weken (géén medicatie week 3 en 6):
    Bortezomib 1,3 mg/m²  s.e.  dag 1, 8, 15, 22
    Dexamethason  20 mg  p.o.  dag 1,2, 8,9, 15,16, 22,23
  • KRd
    Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethason:
    frequentie 1 x per 4 weken
    Carfilzomib 20 mg/m2 (dag 1 en 2 van cylus I)
    nadien: 27 mg/m2    		 i.v. dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 (cyclus 1-12)
    dag 1, 2, 15, 16 (cyclus 13-18)
    Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21 (aanpassen aan nierfunctie)
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22  *aanpassen dosering bij leeftijd > 75 jaar of BMI < 18.5
    Carfilzomib t/m cyclus 18, erna door met lenalidomide/dexamethason tot aan progressie of intolerabele toxiciteit.
  • Ixa-Rd #
    Ixazomib-Lenalidomide-Dexamethason:
    frequentie 1 x per 4 weken, tot progressie ziekte
    Ixazomib 4 mg p.o. dag 1, 8, 15
    Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21 (aanpassen aan nierfunctie)
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22 *aanpassen dosering bij leeftijd > 75 jaar of BMI <18.5
  • Elotuzumab-Rd
    Elotuzumab-Lenalidomide-Dexamethason:
    frequentie 1 x per 4 weken, tot progressie ziekte
    Elotuzumab 10 mg/kg (cyclus 1-2)
    20 mg/kg (cyclus 3 e.v.)    		 i.v.

    		 cyclus 1-2: dag 1, 8, 15, 22
    cyclus 3-6: dag 1, 15 (vanaf cyclus 3)
    cyclus 7 e.v.: dag 1
    Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21 (aanpassen aan nierfunctie)
    Dexamethason 28 mg 
    + 8 mg

    40 mg

    		 p.o.
    i.v.

    p.o.

    		 Cyclus 1 en 2: dag 1, 8, 15, 22
    Cyclus 3 e.v: dag 1, 15 (28 mg p.o. + 8 mg i.v. * (zie onder)
    Cyclus 3 e.v. dag 8, 22  40 mg p.o. * 
    * = aanpassen dosering bij leeftijd > 75 jaar of BMI <18.5 (20 mg)

    NB Dexamethason op dagen van elotuzumab verdelen i.v.m. premedicatie voor elotuzumab. 45-90 min voor toediening 8 mg i.v. of oraal, rest dexamethason paracetamol 1000 mg en H1-blokker: ranitidine 150 mg of i.v. ranitidine 50 mg (of equivalente H2-blokker), dag -2 en dag -1
  • Rd
    Lenalidomide-Dexamethason:
    frequentie 1 x per 4 weken, tot progressie ziekte
    Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21 (aanpassen aan de nierfunctie)
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22  
    *aanpassen dosering bij leeftijd >75 jaar of BMI <18.5
    Behandeling aanpassen in een voor beide middelen tolerabele dosering.
    In de klinische praktijk wordt om die reden de dexamethason bij een goede respons na minimaal 6 cycli vaak gestaakt en soms ook de dosering lenalidomide verminderd.
    Bij onvoldoende respons kan hieraan worden toegevoegd cyclofosfamide 50 mg dagelijks.
  • REP
    Lenalidomide-Cyclofosfamide-Prednison: 
    frequentie 1 x per 4 weken 
    Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
    Cyclofosfamide 50 mg p.o. dag 1-28
    Prednison 20 mg p.o. dag 1-28
    Elke 4 weken herhalen. Tot aan progressie.
    Prednison 20 mg/dag, verminderen na het bereiken van een plateau naar 10 mg
  • Pomalidomide-Dexamethason (+/- cyclofosfamide), vanaf 3elijns behandeling, en na eerdere behandeling met bortezomib en lenalidomide, waaraan ook een alkylerend middel is toegevoegd en als er als er sprake is van progressie binnen 6 maanden na de laatste therapie; voor start te overleggen met consultverlenend ziekenhuis.
    Pomalidomide-Dexamethason:
    frequentie 1x per 4 weken tot progressie ziekte 
    Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21 (hoeft niet worden aangepast aan de nierfunctie)
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22*
    *20 mg bij leeftijd > 75 jaar of BMI <18.5
    Behandeling continueren in een voor beide middelen tolerabele dosering
    Bij onvoldoende respons kan hieraan worden toegevoegd Cyclofosfamide 50 mg dagelijks.
  • Pom-cyclo-dex
    Pomalidomide-Cyclofosfamide-Dexamethason:
    frequentie 1x per 4 weken tot progressieve ziekte
    Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21
    Cyclofosfamide 400 mg
    50 mg    		 p.o.
    p.o.    		 dag 1, 8, 15 OF
    dag 1-28
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22 
    *20 mg bij leeftijd > 75 jaar of BMI <18.5
    Elke 4 weken herhalen. Tot aan progressie
  • Elotuzumab-Pomalidomide-Dexamethason
    Elotuzumab-Pomalidomide-Dexamethason:
    frequentie 1x per 4 weken, tot progressie
    Elotuzumab cyclus 1 en 2: 10 mg/kg
    vanaf cyclus 3: 20 mg/kg    		 i.v. cyclus 1-2: dag 1, 8, 15, 22
    cyclus 3 e.v.: dag 1
    Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21
    Dexamethason 28 mg
    + 8 mg 

    40 mg

    		 p.o.
    i.v.

    p.o.

    		 cyclus 1-2: dag 1, 8, 15, 22 *
    cyclus 3 e.v.: dag 1 *

    cyclus 3 e.v. dag 8, 15, 22 (40 mg p.o)*  
    * = 20 mg bij leeftijd >75 jr of BMI <18.5
  • Isatuximab-Pomalidomide-Dexamethason
    Isatuximab-Pomalidomide-Dexamethason:
    frequentie 1 x per 4 weken, tot progressie ziekte
    Isatuximab 10 mg/kg i.v. cyclus 1: dag 1, 8, 15, 22
    cyclus 2: dag 1, 15
    Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22 (20 mg bij leeftijd >75 jr of BMI <18,5
  • KCd
    Carfilzomib-Cyclofosfamide-Dexamethason:
    frequentie 1 x per 4 weken
    Carfilzomib 20 mg/m2 (dag 1 cyclus I)
    daarna 70 mg/m2    		 i.v.
    i.v.    		 dag 1, 8, 15
    Cyclofosfamide 300 mg/m2 (max 500 mg) p.o. dag 1, 8, 15 OF
    dag 1-28
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22 (20 mg bij leeftijd >75 jr of BMI <18.5)

Multipel Myeloom met nierfalen

Patiënten die zich presenteren met ernstige nierinsufficiëntie tgv multipel myeloom dienen te worden behandeld met ruime hydratie, hemodialyse indien geïndiceerd en snelle start van therapie. Vermijdt co-trimoxazol, NSAID’s, en bisfosfanaten, tenzij hypercalciëmie. Plasmaferese indien hyperviscositeit.

Behandeling met Dara-VRd bij jongere patiënten (<= 70 jaar en fit), Dara-Rd bij patiënten >70 jaar of jonger maar niet-fit. Voor dosisreductie bij lenalidomide: zie tabel.

Persisterende nierinsufficiëntie is geen contra-indicatie voor HDM+ASCT. Wel zal de dosis HDM aangepast moeten worden (140 mg/m2), zie bij therapieschema. Bij dialyse afhankelijkheid per individueel geval bekijken en zo nodig overleggen.

Nierfunctie en lenalidomide dosering
Nierfunctie Lenalidomide dosering
kreatinineklaring ≥ 50 ml/min 25 mg/dag (standaarddosering)
kreatinineklaring 30-50 ml/min 10 mg/dag*
kreatinineklaring ≤ 30 ml/min 15 mg/2 dagen of 5 mg/dag^
nierinsufficiëntie met dialyse 5 mg/dag. Op de dagen van dialyse na de dialyse toedienen
* De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot 15 mg/dag indien er geen toxiciteit is.
^ De dosis kan worden verhoogd tot 10 mg/dag indien er geen toxiciteit is.

Belangrijke bijwerkingen

Belangrijke bijwerkingen

  • Thalidomide: perifere polyneuropathie*, diepe veneuze trombose, teratogeen, sedatief.
  • Lenalidomide/Pomalidomide (in mindere mate): leuko/neutropenie, diepe veneuze trombose, teratogeen, galzuur diarree**, krampen handen/kuiten, hiervoor helpt magnesium 1à 2 dd, te verkrijgen bij drogist
  • Bortezomib: (pijnlijke) polyneuropathie*, diarree, trombopenie, vermoeidheid, orthostatische hypotensie.
  • Ixazomib: gastro-intestinale bijwerkingen, rash, trombopenie.
  • Carfilzomib: hypertensie, TLS, (bij (oudere) patiënten met pre-existente cardiovasculaire risicofactoren verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties, o.a. hartfalen, hypertensie), TMA.
  • Daratumumab: infusiereactie, opportunistische infecties bij hypogammaglobulinemie.
  • Elotuzumab: infusie reactie.
  • Bisfosfanaten: pathologische fracturen, hypofosfatemie, hypocalciemie, avasculaire kaaknecrose bij tandheelkundige ingrepen.
  • Teclistamab: infecties, CRS, pancytopenie, hypogammaglobulinemie.
  • Talquetamab: dysgeusie,droge/pijnlijke mond, huid/nagelproblemen, CRS, pancytopenie, infecties, hypogammaglobulinemie.

 ** Lenalidomide of pomalidomide-geïnduceerde diarree kan veroorzaakt worden door galzuurmalabsorptie. Dit kan lang (tot een jaar) na aanvang van de therapie optreden. Behandeling met een galzuurbindend hars, zoals colestyramine (Questran®) 2-4 d.d. 4 gram (=1 sachet) >4 uur voor en na lenalidomide-inname resulteert bij 50% in normalisatie van het defaecatiepatroon en bij het merendeel verbetert het defaecatiepatroon. De dosering individualiseren op geleide van effect; verlagen bij obstipatie en bij persisterende diarree eventueel ophogen naar maximaal 24 gram (=6 sachets) per dag. Alternatief: colesevelam (Cholestagel®) tot maximaal 6 d.d. 625 mg >4 uur voor en na de lenalidomide-inname, ingenomen samen met voiding (NB niet vergoed).

Polyneuropathie

PNP vragenlijst patiënt.

PNP digitale vragenlijst patiënt.

NCI-CTC criteria versie 3

NCI CTCAE graad 1 2 3 4
Neuropathie – motorisch Asymptomatisch; spierzwakte op grond van klinische en diagnostische observatie Symptomatische spierzwakte, interfererend met functie, maar niet met ADL Spierzwakte, interfererend met ADL, bijv. ondersteuning nodig middels krukken of looprek Levensbedreigend, invaliderend
Neuropathie – sensorisch Asymptomatisch; verlies peesreflexen/ paresthesieën, niet interfererend met functie Sensorische veranderingen of paresthesieën, interfererend met functie, maar niet met ADL Sensorische veranderingen of paresthesieën interfererend met ADL Invaliderend
Lees meer >>

Dosisaanpassingsschema thalidomide

Neuropathie (NCI-CTC versie 3.0) Acties
graad 1 (tintelingen met of zonder verlies van reflexen, geen pijn of functiebeperking) geen actie of 50% dosis reductie
graad 1 met pijn of graad 2 (geringe functiebeperking) staak thalidomide. Als neuropathie herstelt tot graad I of volledig, herstart behandeling met 50% dosis reductie, als benefit/ risk ratio gunstig is.
graad 2 met pijn of graad 3 (beperking in dagelijks functioneren) staak thalidomide
graad 4 staak thalidomide
Lees meer >>

Dosisaanpassingsschema bortezomib

Neuropathie (NCI-CTC versie 3.0) Acties
graad 1 Als 2x/week, dosisreductie met 1 level of naar 1x/week*
Als op 1x/week, dosisreductie met 1 level 
graad 1 met pijn of graad 2 als 2x/week, dosisreductie met 1 level of naar 1x/week
als op 1x/week, dosisreductie met 1 level of overweeg staken. Als neuropathie herstelt tot graad 1 of volledig, overweeg herstarten met gereduceerde dosis 1 x/week als ‘benefit-risk’-ratio gunstig is
graad 2 met pijn of graad 3 staak bortezomib, eventueel herstart als neuropathie herstelt tot graad I of volledig en als benefit/ risk ratio gunstig is op 0.7 mg/m2 1x/week
graad 4 staak bortezomib
* Dosis levels: 1.3mg/m2; 1.0 mg/m2; 0.7 mg/m2  
Lees meer >>

 

Dosisaanpassingsschema carfilzomib:

Kuur Carfilzomib dosis Eerste dosisreductie Tweede dosisreductie Derde dosisreductie
KRd 27 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2; (a) –
Kd 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2; (a)
Kd 70 mg/m2 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2
(a) Indien de symptomen niet verdwijnen, discontinueren carfllzomib therapie

Dosisaanpassingsschema ixazomib:

Ixazomib dosis Eerste dosisreductie Tweede dosisreductie  
4 mg 3 mg 2 mg stop

Profylactische maatregelen en overige voorzorgsmaatregelen

Thalidomide: Trombose profylaxe Ascal 100 mg.
Indien trombose in de voorgeschiedenis, combinatie van een IMiD met doxorubicine of hoge dosis dexamethason (480 mg/maand of equivalent): LMWH*
* i.p. hoogprofylactische dosering tenzij VTE <6 mnd geleden of VTE gerelateerd aan multipel myeloom, dan therapeutische dosering LMWH
  Tijdige dosisreductie in geval van polyneuropathie (zie dosisaanpassingsschema’s)
  Anticonceptie
Lenalidomide: Trombose profylaxe Ascal 100 mg. 
Bij onderhoudsbehandeling mag Ascal gestaakt worden.
Indien trombose in de voorgeschiedenis, combinatie van een IMiD met doxorubicine of hoge dosis dexamethason (480 mg/maand of equivalent): LMWH*
* i.p. hoogprofylactische dosering tenzij VTE <6 mnd geleden of VTE gerelateerd aan multipel myeloom, dan therapeutische dosering LMWH  
  Eventueel G-CSF (neulasta) bij neutropenie
  Anticonceptie
Bortezomib: VZV profylaxe  Valaciclovir 2 x 500 mg
  Tijdige dosisreductie in geval van (pijnlijke) polyneuropathie. (zie dosisaanpassingsschema’s)
Carfilzomib/Ixazomib VZV profylaxe  Valaciclovir 2 x 500 mg
Stringente bloeddruk regulatie (carfilzomib)
Daratumumab Voorafgaand aan start uitgebreide bloedgroeptypering doen (daratumumab interfereert met antistofscreening)
Valaciclovir 2 x 500 mg en PCP/pneumococcen profylaxe: Cotrimoxazol 1 x 480 mg
Levofloxacine 500 mg 1dd (1ste 3 maanden behandeling)

Premedicatie voorafgaand aan daratumumab (eerste cycli):
i.v. methylprednisolon 100 mg (of equivalente dosis van een middellang- of langwerkend corticosteroid), 1000 mg paracetamol i.v., tavegil 2 mg i.v. volgens protocol en 1 uur tevoren montelukast 10 mg p.o.
Na de eerste infusie kan bij het ontbreken van infusie gerelateerde reacties de montelukast 10 mg worden gestaakt.
Na de tweede infusie kan de dosis van het i.v. corticosteroid eventueel worden verlaagd (methylprednisolon 60 mg of equivalent)

Voor patiënten met een hoger risico op ademhalingsproblemen (FEV1 <75%) de volgende postmedicatie overwegen:

  • antihisaminicum (difenhydramine of equivalent) op de eerste en tweede dag na elke daratumumab infusie
  • kortwerkende β2 adrenerge agonist zoals salbutamol
  • medicatie longziekte 
    (bijv. inhalatiecorticosteroiden ± langwerkende β2 adrenerge receptor agonisten bij astma, langwerkende bronchodilatatoren zoals tiotropium of salmeterol ± inhalatiecorticosteroiden bij COPD)
Dexamethason/prednison (dexamethason ≥ 20 mg/week of equivalent): PCP/pneumococcen profylaxe: Cotrimoxazol 1 x 480 mg
Overwegen: schimmelprofylaxe: fluconazol 1 x 50 mg
Pomalidomide Trombose profylaxe Ascal 100 mg. 
Bij onderhoudsbehandeling mag Ascal gestaakt worden.
Indien trombose in de voorgeschiedenis, combinatie van een IMiD met doxorubicine of hoge dosis dexamethason (480 mg/maand of equivalent): LMWH*
* i.p. hoogprofylactische dosering tenzij VTE <6 mnd geleden of VTE gerelateerd aan multipel myeloom, dan therapeutische dosering LMWH  
Elotuzumab VZV profylaxe Valaciclovir 2 x 500 mg
PCP/pneumococcen profylaxe Cotrimoxazol 1 x 480 mg
Bispecifieke antistoffen (teclistamab/talquetamab/elranatamab) PCP/pneumococcen/schimmel/virale profylaxe:
Cotrimoxazol 1 x 480 mg, Fluconazol 1 x 200 mg, Valaciclovir 2 x 500 mg, Levofloxacine 1 x 500 mg (1ste 3 maanden)
IVIG indien totaal gezond IgG < 4 g/L (let op, soms is totaal IgG hoog/normaal bij een IgG M-proteïne, maar is de hoeveelheid niet-monoklonaal IgG verlaagd)
Maandelijks CMV monitoring (indien CMV serologie positief)

Daratumumab/Isatuximab en bloedtransfusies

  • Daratumumab en isatuximab binden aan CD38, een eiwit dat ook in geringe mate tot expressie komt op erytrocyten.
  • De aan erytrocyten gebonden anti-CD38 monoklonale antistoffen kan de detectie van antilichamen tegen minor antigenen in het serum van de patient maskeren. Dit interfereert met de compatibiliteitstesten van de bloedbank, zoals antilichaamscreening en de kruisproef.
  • Dit effect kan nog tot 6 maanden na het staken van anti-CD38 therapie aanhouden.
  • Voor start van daratumumab/isatuximab:
    • bloedgroep, directe antiglobuline test, irregulaire antistofscreening verrichten.
    • bij Bloedbank aangeven dat patiënt anti-CD38 therapie gebruikt. 
  • In geval In geval van spoed is het mogelijk een ABO/RhD compatibel product te geven, volgens voorschriften van de bloedbank.
    • zie ook artikel “Daratumumab in de dagelijkse praktijk” van der Donk et al, NTVH 2016.

Vaccinaties bij MM

Bij voorkeur wordt minimaal 2 weken voor start van behandeling gevaccineerd, of minimaal 3 maanden na het afronden van therapie/stamceltransplantatie.

Na autologe SCT wordt conform het revaccinatieschema na allogene SCT gevaccineerd in overeenstemming met de internationale richtlijnen. In de periode tot volledige vergoeding en implementatie van deze vaccinaties wordt geadviseerd minimaal te vaccineren tegen pneumokokken, influenza en herpes zoster vanaf 3-4 maanden na de autologe SCT en vanaf 24 maanden met BMR indien serologisch negatief voor mazelen.

Vaccinatieschema na autologe SCT
Wanneer vaccineren Bacterie/virus Welke vaccinaties
na 3 maanden pneumococcen Prevenar (PCV13) gevolgd door  pneumovax (PPV23) (2-3 maanden tussen)
VZV/gordelroos shingrix 2x (2-6 maanden tussenpoze)
NB: overwegen valaciclovir te stoppen 1 maand na 2e vaccinatie
NB2: bij grote kans op reactivatie (o.a. bispecifieke antistoffen) ook valaciclovir continueren
Sars-CoV-2 COVID vaccinaties via GGD (zie website RIVM)
na 24 maanden Mazelen (alleen indien IgG mazelenvirus negatief) BMR
overig COVID vaccinaties Comirnaty (Pfizer/BioNTech), Spikevax (Moderna), Vaxzevria (AstraZeneca), Jcovden (Janssen), Nuvaxovid (Novavax), Valneva, VidPrevtyn Beta (Sanofi Pasteur) en Bimervax (HIPRA)
influenza (jaarlijks) Griepprik via huisarts
NB: ook huisgenoten worden geadviseerd zich te laten vaccineren

Erythropoietine

Overwegen bij persisterende anemie ondanks respons op behandeling (anders oorzaken nagaan):
De adviesdosis/standaarddosis erythropoëtine:

  • epoëtine-alfa (eprex) 40.000 U/week
  • epoëtine-beta (neorecormon) 30.000 U/week
  • darbepoëtine (aranesp) 150 μg/week of 500 μg elke 3 weken

Palliatieve therapie

  • Indien geïndiceerd lokale radiotherapie.
  • Bij systemische klachten of snelle progressie: Prednison 50 mg om de dag, continueren. Of een blokje dexamethason 1-4 dagen 40 mg.
  • Pijnstilling.

Osteoporoseprofylaxe

Bij alle patiënten dient osteoporoseprofylaxe gegeven te worden. Intraveneuze toediening van bisfosfonaten verdient de voorkeur op basis van de ASCO richtlijnen:

  • Zoledronaat/zometa 4 mg i.v., 1 x per 12 weken bij nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom gedurende minimaal 2 jaar (staken bij complete remissie). Hervatten bij recidief of progressie met een frequentie van 1 x per 3 maanden.
  • Alternatief APD/Aredia® 30 mg 1x per 4-6 weken intraveneus, gedurende 2 jaar na bereiken respons (Lancet Oncol. 2010 Oct;11(10):973-82.). Hervatten bij recidief of progressie met een frequentie van 1 x per 3 maanden.
  • Denosumab, optioneel bij bisfosfonaat gerelateerde toxiciteit, waaronder ernstige nierinsufficiëntie (kreatinineklaring < 30 ml/minuut). Cave electrolytstoornissen (hypocalciëmie en hypofosfatemie) en rebound fenomeen na staken van de therapie en osteonecrose van de kaak. Overweeg dan nog opnieuw kortdurend een bisfosfanaat te geven als mogelijk.

Cave Osteonecrose van de kaak (ONJ): necrose treedt op bij langdurig gebruik van bisfosfonaten en slechte gebitshygiëne of invasieve tandheelkundige ingrepen. Bij verdenking consult kaakchirurg en bisfosfonaten staken, in overleg met kaakchirurg antibiotica starten rondom ingreep. Bijvoorbeeld clindamycine of amoxicilline-clavulaanzuur rondom de ingreep gedurende minimaal 10 dagen.

Pijnstilling

Zie ook hoofdstuk pijnstilling. In volgorde van toepassing:

  • Paracetamol;
  • Cox-2 remmers (Etoricoxib/Arcoxia, tabletten van 30-60-90 en 120mg, beginnen met laagste dosering.
    Cave hartfalen/trombopenie en nierfunctiestoornissen);
  • Fentanyl pleisters;
  • Oxycodon/oxycontin.

Pijnstilling bij neuropathische pijn:

  • Gabapentine, pregabaline, tricyclische antidepressiva, serotonine en norepinefrine heropnameremmers, carbamazepine;
  • Opioiden;
  • Laagdrempelig i.c.m. pijnteam/neuroloog voor optimale behandeling neuropathische pijn.
Medicijnen Dosering
Anti-epileptica/calciumkanaal (αō2) liganden  
Pregabaline
Gabapentine		 75 mg 2dd-300 mg 2dd
300 mg 3dd-1200 mg 3dd
Antidepressiva
Amitriptyline
Nortriptyline
Duloxetine
Venlafaxine		 10 mg-100 mg 1dd
10 mg-100 mg 1dd
30 mg 2dd-60mg 2dd
37.5-225 mg 1dd
Opioiden
Morfine, oxycodon
Methadon		 Voorzichtig titreren
Alleen door pijnteam
Overig
Carbamazepine
Ketamine		 100 mg 2dd-600 mg 2dd
Alleen door pijnteam

Bij ernstige rugpijn op basis van wervel fractuur/inzakking:
1e keus: lokale radiotherapie
2e keus: in overleg met orthopeed/neurochirurg/radioloog: vertebroplastiek dan wel operatief (spondylodese)