Inleiding

De tekst is gebaseerd op de laatse versie van de richtlijn Chronisch Myeloide Leukemie welke op 06-12-2023 door de NVvH werd geautoriseerd (Richtlijn CML 2023) 

Voor uitgebreider informatie en onderbouwing kan deze geraadpleegd worden.

Classificatie

Prognostische scores

Ter bepaling van de prognostische index wordt de ELTS (EUTOS Long Term Survival Score) gehanteerd. Hierbij worden leeftijd, miltgrootte, plaatjesaantal en percentage blasten in één formule gecombineerd. Deze score voorspelt het risico op CML-gerelateerd overlijden van patiënten met CML in chronische fase die behandeld worden met een TKI. De Sokal-en Euro-scores zijn niet gevalideerd voor CML-patiënten die een TKI-behandeling krijgen, maar zijn redelijke alternatieven gezien hun veelvuldige toepassing in klinische trials. In het Vademecum zijn in het hoofdstuk interactieve berekeningen de te gebruiken scores terug te vinden.

ELTS score  

Sokal- en Euro-scores  

Onderzoek

• WHO-performance.
• Volledig bloedbeeld, biochemie, urinezuur en LDH.
• Cardiovasculair risicoprofiel
• Miltgrootte in cm onder linker ribbenboog.
• Echo milt.
• Beenmerg: cytologie, histologie (fibrose?), cytogenetica, moleculaire diagnostiek.
• PCR op BCR::ABL1 voor breukpunt analyse en kwantitatieve bepaling op Internationale Schaal.
• Indien acceleratie-/blasten fase bij presentatie: mutatie-analyse.
• Op indicatie: Liquor punctie bij blastenfase

Therapie

Chronische fase

• Indeling chronische fase

De onderverdeling van chronische myeloïde leukemie in fasen volgt de WHO-classificatie van 2022, namelijk chronische fase, hoog-risico chronische fase (voorheen acceleratie fase) en blasten fase

Definities

• Chronische fase
  

  Afwezig zijn van hoog-risico kenmerken

• Chronische fase met hoog-risico kenmerken
  

  Hoge ELTS score en/of

  10-19% blasten in PB dan wel BM en/of

  ≥20% basofielen in PB en/of

  Additionele chromosomale afwijkingen in Philadelphia chromosoom-positieve (Ph+) cellen, omvattende: 3q26.2 herrangschikkingen, monosomie 7, trisomie 8, 11q23 herrangschikkingen, isochroom 17q, trisomie 19, trisomie 21, additioneel Phi chromosoom en/of complex karyotype gedefinieerd als ≥2 additionele chromosomale afwijkingen

• Blasten fase
  

  ≥20% blasten in PB dan wel BM en/of

  Extramedullaire blasten proliferatie en/of

  Aanwezigheid van lymfoblasten in PB dan wel BM*

*Advies: grens van >5% lymfoblasten als criterium aan houden.

Alle nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten worden bij voorkeur in studieverband (indien beschikbaar) behandeld.

Alternatief buiten studie:

Start bij CML zonder hoog-risico kenmerken met één van de twee volgende strategieën; standaard imatinib voor iedereen (1), of risicogestuurd afhankelijk van de initiële ELTS score (2):

1. Start met imatinib 1dd 400mg. Vervolgens: indien falen van therapie en geen twijfel over therapietrouw of farmacokinetische problemen: verander naar een tweede-of derde generatie TKI, gestuurd door de eventuele aanwezigheid van mutaties in het ABL-kinasedomein.
2. Start bij patiënten met een lage ELTS-score met imatinib 1 dd 400 mg. Start bij patiënten in de intermediaire- en hoog-risicogroepen (de laatste groep valt in de groep CML met hoog-risico kenmerken) met een tweede generatie (2G)-TKI. Monitoring van de behandeling dient plaats te vinden volgens het schema gegeven in tabel 1. De evaluatie en de consequenties van monitoring zijn weergegeven in tabel 2.

Start bij CML met hoog-risico kenmerken bij voorkeur een 2e generatie TKI, rekening houdend met het cardio-vasculair risico profiel van de patient.

Afkortingen:

Het is van belang zich te realiseren dat de respons een tijdsafhankelijke variabele is. Bij een suboptimale respons dient in de overweging van een eventuele verandering van therapie o.a. ook de kinetiek van de respons te worden meegenomen; een BCR::ABL1 reductieratio van ≥ 0.35 op 3 maanden correspondeert ook bij patiënten met een BCR::ABL1 >10% IS op dat tijdpunt met een goede verdere respons op behandeling. Bij een suboptimale respons kan onder strikte monitoring overwogen worden het beloop van respons bevestigd te willen zien in een tweede meting (herhaald na 4-6 weken) alvorens te veranderen van therapie. Vooral bij vroege suboptimale respons op 3 maanden dient alert gereageerd te worden. Bij falen van therapie is echter direct een therapie verandering noodzakelijk. Hierbij dient onder andere onderzoek naar therapietrouw of farmacokinetische problemen gedaan te worden en dient gestuurd te worden door de eventuele aanwezigheid van mutaties in het ABL-kinasedomein.

Tabel 1 Monitoring van TKI-therapie bij CML

• • • Hematologisch: eerst wekelijks daarna 2-wekelijks tot CHR daarna elke 3 maanden.
    • BCR::ABL1 elke 3 maanden middels RQ-PCR; na 1 jaar behandelen mag indien een MMR behaald is, de frequentie naar 1x per 3-6 maanden.
    • Indien suboptimale respons op 3 maanden: BCR::ABL1 monitoring 1x per maand. Afhankelijk van beloop en eventueel resistentie bepaling switch naar 2/3^e lijns TKI.
    • Cytogenetica: bij suboptimale respons en vooral bij verdenking over progressie naar acceleratie-/blasten crisis. Voor routinematige monitoring kan volstaan worden met perifeer bloed RT-PCR op BCR::ABL1
    • Mutatie en spiegelbepaling volgens tabel 2

Evaluatie van 1^e lijns TKI-therapie bij CML in eerste chronische fase

1e lijns TKI  continueren

*2e generatie TKI: bosutinib 1 dd 400 mg of dasatinib 1 dd 100 mg. Eventueel nilotinib 2 dd 400 mg

De keuze af laten hangen van patiënt karakteristieken/bijwerkingen profiel van deze TKI’s. Zo is nilotinib minder geschikt voor mensen met een cardiovasculair risicoprofiel, diabetes mellitus en/of pancreatitis in de voorgeschiedenis. Dasatinib bij voorkeur niet voorschrijven aan patiënten met pulmonale problemen inclusief pulmonale hypertensie en/of rechts decompensatio cordis. Indien geen voorkeur voor een  Voor respons definities 2^e lijnstherapie na falen imatinib: zie tabel 3.

Streefwaarde spiegels:

Evaluatie van 2^e lijns TKI-therapie

Derdelijnsbehandeling

In geval van therapiefalen dient KD-domein mutatieanalyse verricht te worden, ook wanneer dit eerder al eens uitgevoerd werd. Daarnaast dient allogene SCT overwogen te worden. Indien er sprake is van aanhoudende intoleranties of contra-indicaties voor alternatieve conventionele TKI’s kan vanaf de 3e lijn asciminb voorgeschreven worden. Hierbij heeft asciminib de voorkeur boven bosutinib

In de 3e lijn wordt een BCR::ABL1 niveau van <1% als optimaal beschouwd.

Bijwerkingen van TKI’s

Algemeen

Alle TKI’s kunnen pancytopenie veroorzaken, vooral in de 1^e fase van de behandeling.  Alhoewel remming van de normale hematopoiese een rol kan spelen, wordt dit vooral veroorzaakt door het sterk onderdrukken van de Ph+ hematopoiese waarbij de normale hematopoiese nog niet hersteld is.

Advies:
Bij een graad 3 of 4 hematologische toxiciteit (ANC <1,0 x 10⁹/l; trombocyten <50 x 10⁹/l) moet de behandeling onderbroken worden en pas hervat bij ANC > 1,5 x 10⁹/l en trombocyten >75 x 10⁹/l.
Bij recidief van de toxiciteit dient de behandeling opnieuw onderbroken te worden en de TKI op een dosisniveau lager herstart te worden. Overweeg dan tevens indicatie allogene SCT.
Bij het aanpassen van de TKI dosis vanwege bijwerkingen is de minimum dosis voor imatinib 1 dd 300 mg, voor nilotinib 2 dd 150 mg, voor dasatinib 1 dd 50 mg, voor bosutinib 1 dd 300 mg en voor ponatinib 1 dd 15 mg.

Specifiek

Strikt cardiovasculair risicomanagement met adequate behandeling van diabetes, hypercholesterolemie en hypertensie is noodzakelijk bij patiënten die 2e of 3e generatie TKI gebruiken. Monitoring van cardiovasculaire risicofactoren is geïndiceerd bij de start van behandeling, na 3 maanden en vervolgens minimaal jaarlijks.

Imatinib: peri-orbitaal oedeem, spierkrampen, huid uitslag, gastro-intestinale klachten. Zelden: hartfalen.

Nilotinib: huiduitslag, haarverlies (beperkt), cardiovasculaire problemen, manifest worden diabetes mellitus, pancreatitis

Dasatinib: gastro-intestinale klachten, verhoogde bloedingsneiging, pleuravocht (therapie: korte stootkuur prednison, evt tijdelijk onderbreken therapie)

Bosutinib: diarree, leverenzymstijging

Ponatinib: droge huid, cardiovasculaire risico’s

Asciminib: mogelijk cardiovasculaire risico’s

Staken van TKI’s

Overwogen kan worden de behandeling met TKI’s kan op proef te staken wanneer voldaan wordt aan de volgende voorwaarden:

• De CML was bij diagnose in chronische fase.
• Bekende 13-a2 of 14-a2 breekpunt, kwantificeerbaar op de internationale schaal.
• De behandeling is nooit veranderd vanwege een gebrek aan respons. Verandering wegens intolerantie is wel toegestaan.
• Tenminste 3 jaar behandeld met een TKI, maar bij voorkeur 6 jaar.
• De ziekte is in MR4 (BCR::ABL1 <0,01%) gedurende tenminste één, maar bij voorkeur 3 jaar. Het BCR::ABL1 niveau is in het laatste jaar voor het staken tenminste 4 maal gemeten.
• Na het staken dient het BCR::ABL1 het eerste halfjaar elke 4 weken, het tweede halfjaar elke 6 weken en na een jaar elke 3 maanden gecontroleerd te worden. De uitslag van het moleculair laboratorium moet binnen 2 weken beschikbaar te zijn. Hervatting van de behandeling is geïndiceerd bij een verlies van MMR, dat wil zeggen een stijging van het BCR::ABL1-signaal tot > 0,1% IS. Hierbij kan voor de oorspronkelijke TKI gekozen worden, ofwel een andere TKI in geval van eerdere toxiciteit. Na hervatting van de TKI dienen BCR::ABL1-controles minimaal driemaandelijks uitgevoerd te worden totdat weer een MMR bereikt is, waarna de controle-intervallen verlengd kunnen worden tot 4-6 maanden.
• Buiten studieverband is er geen plaats voor een tweede stoppoging; dit kan wel binnen studieverband plaatsvinden. Overleg met expertisecentrum over de lopende mogelijkheden.

Let op: na het staken van TKI’s kan het “TKI-onthoudingssyndroom” optreden. Dit is een onbegrepen onthoudingssyndroom met pijnklachten in spieren, gewrichten, vooral in de schouders, bovenarmen en bovenbenen en soms (achilles-) pezen dat bij 25-30% van de patiënten optreedt, bij 5% zelfs ernstig. Het begint vaak binnen enkele weken na het staken en kan wel meer dan een jaar aanhouden. Hervatting van de TKI leidt tot snel verdwijnen van de klachten.. Soms is pijnstilling (paracetamol, NSAIDs) nodig en in ernstige gevallen kan kortdurend prednison gegeven worden met doorgaans snel resultaat.

Overige behandeling

Deze zijn nog slechts zelden nodig: slechts in die gevallen van ernstige bijwerkingen of falen van TKI’s en een onmogelijkheid tot allogene stamceltransplantatie. Hieronder volgen nog enkele opties:

Interferon-α

Behandelingsschema:
Inductie tot leukocyten <5 x 10⁹/l met hydroxycarbamide in twee of meer doses over de dag verspreid. Meestal is tussen 1-3 gram per dag nodig.
Stabilisatie: Peginterferon alfa-2α start dosering 1x per week 90 mcg s.c.
Zonodig hydroxycarbamide toevoegen om leukocyten onder 5 x 10⁹/l te houden. Van belang is zich te realiseren dat een cytogenetische respons pas zal optreden als een hematologische complete remissie is bereikt. Het duurt meestal negen maanden tot een jaar alvorens de eerste tekenen van cytogenetische conversie zichtbaar worden.

Hydroxycarbamide

Zie hierboven. Streef naar leukocyten <5-10 x10⁹/l.

Hydroxycarbamide kan als adjuvante behandeling naast imatinib bij initiële start van de behandeling gebruikt worden. Dit is alleen in geval van symptomatische hyperleukocytose / -viscositeit geïndiceerd om snellere leukocyten reductie te realiseren (overweeg dan ook leukocytaferese). Verder heeft dit geen voordelen.

Busulfan

Dit middel overwegen indien er geen andere behandel opties zijn. Dit middel is meer stamcel toxisch dan hydroxycarbamide en geeft soms langdurige pancytopenie. Daarom dient het bij voorkeur ook niet gebruikt te worden als allo-SCT overwogen wordt. De dosis bedraagt 2-6 mg per dag p.o. Begin met een lage dosis.

Radiotherapie

Indicatie: zeer grote milt (niet reagerend op chemotherapie) of botlokalisaties

Stamceltransplantatie

• Met HLA identieke sibling donor, of met een Matched Unrelated Donor (MUD) danwel Cord Blood.
• Zie Stamceltransplantatie.
• Afweging allo-SCT versus 2^e generatie TKI’s:
  • Indien secundaire resistentie voor imatinib in eerste instantie opteren voor alternatieve TKI’s onder nauwe monitoring. Bij onvoldoende response: allo-SCT.
  • Indien resistentie voor imatinib én verlies van hematologische respons, dan wel transformatie, dan streven naar allo-SCT zoals beschreven hieronder bij “CML met hoog-risico kenmerken” en “blastencrise”.
  • Indien een T315I mutatie gevonden wordt dient ponatinib ingezet te worden. Bij een goede respons onder nauwgezette monitoring is een allogene stamcel Tx niet direct geïndiceerd.

CML recidief na allo-SCT

Alle patiënten die een allogene SCT hebben ondergaan, worden na SCT onderzocht op een recidief met behulp van chimerisme onderzoek en moleculaire analyse op BCR::ABL1 en zonodig beenmergcytologie en cytogenetica. Bij een moleculair, cytogenetisch of hematologisch recidief: donorlymfocyteninfusie, eventueel gecombineerd met een TKI.

Leukaferese

Bij hyperleukocytose kan leukaferese overwogen worden als er sprake is van hyperviscositeitsklachten waarbij dan tevens met de medicamenteuze behandeling gestart dient te worden.

Therapie bij CML met hoog-risico kenmerken en blasten crise

In geval van CML met hoog-risico kenmerken

CML met hoog-risico kenmerken de novo:

• Behandeling bij voorkeur met een 2G-TKI.
• Responsmonitoring: 6-8-weekse intervallen totdat een optimale respons is bereikt, waarna reguliere monitoring plaats kan vinden.

Ontstaan hoog-risico kenmerken onder TKI-behandeling

• Bij het vaststellen van een acceleratiefase die tijdens behandeling ontstaat moet een BCR-ABL-mutatieanalyse verricht worden. Indien een mutatie gevonden wordt die gevoelig is voor een niet eerder gegeven middel, dan dient behandeling hiermee te starten, onder strikte responsmonitoring met intervallen van 4-6 weken. Bij uitblijven van een acceptabele respons moet een allogene stamceltransplantatie verricht worden. Bij het ontstaan van een acceleratiefase onder behandeling met 2G-TKIs moet overgegaan worden naar ponatinib indien geen richtinggevende mutatie gevonden wordt.

In geval van een blastencrise (BC)

BC de novo:

• Start met dasatinib 1 dd 140 mg inductie chemotherapie en bij hyperproliferatie tevens chemotherapie (myeloide blastencrise volgens AML inductie, lymfatische blastencrise volgens H-100 inductie). Zodra complete remissie bereikt is dient zo snel mogelijk overgegaan te worden tot een allogene stamceltransplantatie.
• Indien niet eligible voor een allo-SCT , dan in principe geen inductiekuur, maar therapie met een kinaseremmer, eventueel hydroxyureum of Interferon

BC tijdens TKI-behandeling:

• In afwachting van de resultaten van mutatieanalyse hoort een volgende generatie TKI gegeven te worden, waarbij de dosis dasatinib 1 dd 140 mg moet zijn, die van bosutinib 1 dd 500 mg en die van ponatinib 1 dd 45 mg. Indien hyperproliferatie tevens chemotherapie ( myeloide blastencrise volgens AML inductie, lymfatische blastencrise volgens H-100 inductie). Bij patiënten die een hematologische respons bereiken op deze behandeling dient zo snel mogelijk een alloSCT te worden uitgevoerd.
• Indien niet eligible voor een allo-SCT, dan in principe geen inductiekuur, maar therapie met een kinaseremmer, eventueel hydroxyureum of Interferon.

Beleid bij zwangerschap

Ten aanzien van mannen: de behandeling met TKI’s voor het verwekken van kinderen hoeft niet te worden onderbroken.

Zwaarwegend advies: vrouwen met CML die zwanger willen worden of zwanger zijn verwijzen naar het expertisecentrum voor advies en verder begeleiding.

Ten aanzien van vrouwen: TKI’s dienen als teratogeen beschouwd te worden, vooral tijdens de 1^e trimester van de zwangerschap. Derhalve moet het gebruik tijdens de zwangerschap ontraden worden. Indien er een langdurige en diepe respons is kan overwogen worden de TKI te staken en onder strikte controle (BCR::ABL), de zwangerschap te doen plaatsvinden (TKI’s bij voorkeur minimaal 4 weken voor de conceptie staken).

Als alternatief kan gekozen worden voor therapie met interferon-alfa.

Bij stijging van het BCR::ABL1 gehalte >1% ondanks gebruik van interferon moet in het tweede en derde trimester overwogen worden om de TKI te hervatten. Eventueel kan de start van de TKI uitgesteld worden tot verlies van een hematologische respons.

Definities

Definities van hematologische, cytogenetische en moleculaire respons.

Hematologisch

Complete hematologische respons (CHR):  normaal Hb en trombocyten (<450), leukocyten <10, differentiatie <1% onrijpe neutrofiele voorlopers; <5% basofielen; geen palpabele milt.

Cytogenetisch (minimaal 20 metafasen geanalyseerd).

Moleculair

Moleculaire respons: uitgedrukt in % op de internationale schaal (IS).

• Major moleculaire respons (MMolR) : BCR::ABL1 ≤ 0.1% op de Internationale Schaal (IS)
• MR 4.0: BCR::ABL1 ≤ 0.01%
• Complete Moleculaire respons (CMR): ondetecteerbare BCR::ABL1 met detectieniveau  <0.0032% IS