Amyloïdose wordt gekenmerkt door extracellulaire neerslag van eiwitten in abnormale fibrillaire structuren (met name in nieren, hart, zenuwstelsel, gastro-intestinaal, beenmerg).

Het amyloïd-precursor eiwit kan bestaan uit monoklonale lichte ketens, meestal lambda ketens (λ) (= AL amyloïdose) of andere eiwitten (Beta2-microglobuline, amyloïd AA, C-reactief proteine etc.). De abnormale lichte ketens worden geproduceerd door een klonale B- of plasmacelpopulatie.

De volgende (combinaties van) symptomen worden in afnemende frequentie gezien bij (AL)-amyloïdose en moeten de clinicus aansporen om verder onderzoek te doen:

• Proteïnurie, nefrotisch syndroom met of zonder nierinsufficiëntie
• Restrictieve cardiomyopathie zich uitend in decompensatio cordis, ritme- en/of geleidingsstoornissen.
• Neuropathie, namelijk polyneuropathie en/of autonome neuropathie (zich uitend in o.a. orthostatische hypotensie en gastro-intestinale klachten).
• Uitingen als macroglossie, periorbitale hematomen (Raccoon eyes)
• Onbegrepen klachten van diarree/ obstipatie en/ of gewichtsverlies
• Onverklaarde organomegalie
• Amyloïd artropathie, met als typische uiting shoulder pads en pseudo RA. Maar ook het carpaletunnelsyndroom past hierbij, resulterend in een entrapment neuropathie.
• Het beeld van gegeneraliseerde myopathie of pseudohypertrofie
• Het beeld van een arteritis temporalis (met claudicatio van de kaken) bij een normale CRP-spiegel.
• Tot slot: een van bovenstaande symptomen en het hebben van een M-proteïne of afwijkende vrije lichte keten (VLK)-ratio.

Presentatie: cardiale amyloïdose met LVF, ritmeproblemen (38%), renale amyloïdose met proteinurie/nefrotisch syndroom (30%), betrokkenheid zenuwstelsel met polyneuropathie (15%), gastro-intestinale amyloïdose, (13%) bloedingen (factor Xa, antiplasmine tekort).

Oorzaken AL amyloïdose: 30% multipel myeloom, 70% MGUS (53% LC, hiervan 75% lambda), complicatie bij Morbus Waldenström (zeldzaam)

Onderzoek/Diagnose

Diagnose

• De diagnose AL-amyloïdose wordt gesteld op basis van de aanwezigheid van een plasmaceldyscrasie en histologisch aangetoond amyloïd. Het amyloïd is getypeerd als AL-amyloïd.
• De Congorood kleuring is de gouden standaard voor het aantonen van amyloïd. Wanneer amyloïd is gevonden, zal het met zekerheid moeten worden getypeerd (AL, AA, ATTR).
• De meest gangbare manier om amyloïd te typeren is met immuunhistochemie.
• Proteomics met op tandem massaspectrometrie gebaseerde technieken is een betrouwbare manier om amyloïd te typeren maar is slechts op een beperkt aantal plaatsen beschikbaar.
• In het geval van een amyloïd cardiomyopathie (gedetecteerd met MRI of ECHO cor) kan een skeletscintigrafie met 99mTc-HDP, -DPD of-PYP behulpzaam zijn bij het nader typeren van het amyloïd (ATTR: hart kleurt zwart aan op scan: black heart)
• Genetisch onderzoek (genpanel amyloïdose) wordt gebruikt om de erfelijke typen systemische amyloïdose te onderscheiden van AL-amyloïdose en andere niet erfelijke typen amyloïdose.

Figuur 1. Algoritme diagnostiek AL Amyloidose (vanuit klacht en bloedonderzoek)

Figuur 2. Algoritme diagnostiek AL Amyloidose (vanuit klacht en biopt)

Criteria voor systemische AL amyloidose

Orgaanbetrokkenheid AL amyloidose:

Prognostische factoren

Prognostische markers: dFLC, troponine T, NT-Pro-BNP

Prognose op grond van volgende (hoog) risico factoren:

• cardiaal troponine T (cTnT) ≥ 25 ng/L
• N-terminal propeptide van brain-type natriuretisch peptide (NT-pro-BNP) ≥ 1800 ng/L (=pg/ml) ; NT-pro-BNP ng/l = waarde in pmol/l x 8.457 
• verschil tussen involved en uninvolved FLC ≥ 180 mg/L

Kumar S et al. Journal of Clinical Oncology, 2012a, 30, 989–995..

Respons criteria

Monitoring tijdens en na behandeling

Behandeling

Algemeen

• Afhankelijk van prognostisch profiel van patiënt 
• Gericht op elimineren van de ziekte verantwoordelijk voor productie van amyloïd fibrillen 
• Multidisciplinaire aanpak (cardiologie, neurologie, nefrologie)! 
• Includeren in klinische studies 
• NB: Zelfs met effectieve therapie, kunnen de onderliggende klinische syndromen blijven bestaan 
• LET OP: toevoeging van doxycyline aan de chemotherapie kan een gunstig effect hebben op verlaging van vroege mortaliteit bij cardiale AL amyloidose, er worden betere responsen gezien en verbetering van overleving. Het idee hierachter is dat doxycycline interfereert met amyloidfibril formatie en lichte keten toxiciteit tegengaat (gezien in muizenmodellen en in vitrostudies) (Wechalekar et al, Blood Cancer Journal, 2017).
  • Dosering: doxycycline 2 dd 100 mg (na de maaltijd), i.p. als mogelijk tot einde therapie (in studie mediane duur doxycycline inname was 6 mnd)
  • Bijwerkingen: vaak (1-10%): foto sensitieve rash, misselijkheid, hypertensie, candidiasis, vaginitis, sinusitis, nasofaryngitis, zwarte tong, stomatitis, droge mond, (irreversibele) tandverkleuring, dysfagie, misselijkheid, enterocolitis (incl. stafylokokken-enteritis)

Therapie bij patiënten ≤ 65 jaar

• Patiënten worden bij voorkeur geïncludeerd in studies; momenteel loopt er in het ErasmusMC geen studie
• Buiten studieverband en geschikt voor intensieve therapie met hoge dosis Melfalan + autologe stamceltransplantatie (ASCT):
  • (alleen indien geen of minimale baseline PNP)
    • Inductie met 3-4 kuren bortezomib 1,3 mg/m² 1x per week (en laagdrempelig 1.0 mg/m²), plus dexamethason 20 mg, en, bij voorkeur mits haalbaar, in combinatie met cyclofosfamide
    • Cave bij t(11;14) minder goede response op bortezomib based therapie, overweeg IMiD
  • 1e alternatief: 3-4 kuren lenalidomide 25 mg (laagdrempelig starten met 15 mg i.v.m. hogere kans op toxiciteit bij AL amyloidose)/ dexamethason 40 mg (bijv bij presentatie met neuropathie, cave nierfunctieverlies, dan dosis aanpassing)
  • Stamcelmobilisatie met cyclofosfamide 2000 mg/m² i.v. dag 1
  • Hoge dosis Melfalan (1 x 200 mg/m²) + ASCT (NB bij GFR < 40 ml/min melfalan 140 mg/m² op dag 1, voor hydratieschema wordt verwezen naar lokale protocollen)
  • Liever géén HDM/ASCT als een van de volgende factoren aanwezig is:
    • hs troponine T > 60 ng/l, NT-proBNP > 5000 pg/ml (591 pmol/l), NYHA 3 of meer, andere factoren zoals ernstige autonome dysfunctie of lage systolische bloeddruk kunnen ook meewegen in de beslissing, bij twijfel overleg met amyloidose specialist. (Gertz et al, 2013).

Indien geen transplantatie kandidaat (> 65 jaar/ cardiaal falen)

• Patiënten worden bij voorkeur geïncludeerd in studies; momenteel loopt er in het Erasmus MC geen studie
• Buiten studieverband:
  • voorkeur voor VCD bij nierbetrokkenheid en 1q21, 
  • bij polyneuropathie en t(11;14) voorkeur voor alternatief (MelDex of IMiD) 
• Doseringen van alle middelen aanpassen aan leeftijd en aan orgaanschade

2^e lijns behandeling

Wanneer 2^e lijns behandeling starten?

• Tweedelijns therapie wordt gestart na onvoldoende hematologische respons op eerstelijns therapie (minder dan PR na 4 kuren).
• 2^e lijns therapie wordt ook gestart bij hematologische progressie na een initieel goede respons, al dan niet gecombineerd met toename van de orgaandysfunctie.
• Indien er sprake is van cardiale betrokkenheid, dient 2^e lijns therapie gestart te worden zodra de FLC oplopen, voordat progressie van cardiale klachten optreedt.
• Er zijn geen gerandomiseerde fase III studies die aantonen welke therapie het meest effectief is als 2^de lijn

Bijwerkingen en Supportive care

Bijwerkingen

Bortezomib:

• Polyneuropathie, autonome polyneuropathie (waaronder orthostatische hypotensie, erectiele dysfunctie, problemen met diurese en gastro-intestinale klachten)
• NB: patiënten met cardiale amyloidose gebruiken vaak medicatie ikv cardiale dysfunctie die ook bloeddrukverlagend werkt. Advies: altijd i.o.m. cardioloog aanpassing van de medicatie doen, en laagdrempelig de bortezomib dosis en/of frequentie verlagen

Lenalidomide/pomalidomide:

• Beenmerg suppressie, moeheid, trombose, huiduitslag, galzuur diarree, krampen en trillingen in extremiteiten

Dexamethason/prednison:

• Hartfalen, perifeer oedeem, obstipatie

Daratumumab:

• Behoudens infusiereactie bij eerste toediening en evt. tweede toediening weinig bijwerkingen

Dosisaanpassingsschema bortezomib bij neuropathie

Supportive care

Galzuur diarree:

• Advies: vermindering van de intake van vet (tot 20% van de totale calorie-intake)
• starten galzuurbindend hars, zoals colestyramine (Questran^©) 2-4 maal daags 2-4 g (= 5  tot 1 sachet) >4 uur voor en na lenalidomide-inname.
• dosering questran individualiseren op geleide van het effect; verlagen bij obstipatie en bij persisterende diarree, de dosering eventueel ophogen naar maximaal 24 g (= 6 sachets) per dag
• Alternatief is colesevelam (Cholestagel^©) tot maximaal 6 maal daags 625 mg >4 uur voor en na lenalidomide-inname, ingenomen samen met voeding (NB dit wordt niet vergoed door de verzekeraar)

Krampen/ trillingen, neuropathische klachten:

• Magnesium 200-400 mg per dag

Neuropathische pijn:

• Hiervoor verwijs ik naar het gedeelte over neuropatische pijn bij multipel myeloom behandeling

Anemie

• Overweeg erythropoëtine indien anemie persisteert ondanks respons op therapie of bij persiterende nierschade en mits het Hb-gehalte bij herhaling <6.2 mmol/L is en andere oorzaken van anemie zijn uitgesloten
  • epoëtine-alfa (eprex) 40.000U/week,
  • epoëtine-beta (neorecormon) 30.000U/week
  • darbepoëtine (aranesp) 150µg/week of 500 µg elke 3 weken

• Het advies is het hemoglobinegehalte m.b.v. erythropoëtine niet hoger te laten stijgen dan 7.4 mmol/L.